作者：Anthony Walker, PhD

题目：Commercialization of CAR T immunotherapies

编译：SunnyFunny 飞过海

Anthony Walker, PhD

目前就职：Alacrita LLP

曾经就职：Proteome Sciences PLC, Onyvax, The Wilkerson Group

教育背景：University of Cambridge 

摘 要

细胞疗法要想在商业化方面取得成功，不仅只是要向监管机构证明其安全性和有效性。相比于其他真正改变治疗标准的非大型临床治疗来说，细胞制品内在的复杂性：制造工艺，运输和补偿障碍等，这些都会威胁到细胞治疗的商业生存能力。当病人提供了细胞样本并接受预定治疗时，在定制的自体细胞治疗中，这些尤为突出，包含在产品中的小分子和抗体疗法的经济规模不但扮演了重要角色，还会被很大的限制。即便如此，CAR-T的有效性在恶性血液肿瘤中高水平反应中已经有所证明，这些证明吸引了大范围的资本投资，接下来要做的就是在技术发展上来为未来临床和商业上的成功指引方向。 

关键词：细胞治疗，CAR-T，实体肿瘤，免疫治疗，肿瘤学

CAR-T的现状

临床实验已经表明，在难治性白血病病人的T细胞治疗中使用anti-CD 19嵌合抗原受体（CAR）有巨大的成效，在39例急性淋巴细胞性白血病（ALL）病人中有92%的完全缓释率。这些结果能够帮助我们在对抗癌症的这场战争中取得反转的机会：如果完全反应能够持久，技术就会上升到以前一个不可想象的地步，对于晚期癌症，我们可以治愈。

这些数据已经激起了投资者在生物技术领域的兴趣，尤其是肿瘤免疫治疗领域。创业公司伴随着大量私人资本的投入而兴起，接着又有相应大量的资金涌入IPO环节，最后在市场上获得令人泪奔的估值。这就是投资预测，举个例子，粗糙和清楚的IP是能够被一定程度上原谅的，尽管当这部分迅速成熟的时候能够被转移掉。

大的制药公司也同样沉浸于此领域；2012年8月，Novartis公司在宾夕法尼亚大学的CD19结构和最初临床数据的背景下与其联盟。诺华公司统一资助宾夕法尼亚大学在其费城校区中建造一所高级细胞治疗中心（CACT），捐献金额为2000万美元。在决议确定的时候，这项举动对诺华公司来说有巨大的风险，对于其一直聚焦于小分子和单克隆靶向治疗的他们；抛开其自身体量，单就自体细胞治疗来说，就彻底的离开了其一贯“保守”的做法。这家公司看起来极具攻击性的保持着他的领导优势，不单单是室内研究，更在持续的决策改进制定中。

2013年3月，Celgene 和 Bluebird Bio共同发表了一项在肿瘤学上聚焦于使用CAR-T技术的高级基因治疗的全球战略合作声明。协议上的融资条件包含了预付款高至每个产品2.25亿美元的潜在选择费、临床费以及监管里程碑款项 

2014年6月Pfizer 和 Cellectis公司宣布达成全球战略合作，开发嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，用于肿瘤学领域的特定靶标。Pfizer公司获得Cellectis公司提供的一种专有的同种异源方法并且拥有选择15个靶标的权利。Cellectis公司获得8000万美元的预付款以及高达1.85亿美元的里程碑款项。 

2015年1月， Amgen和Kite公司发表了战略癌症免疫治疗合作的声明，整合了Amgen公司的肿瘤靶标和Kite公司的CAR-T平台的新的治疗方法。Kite公司获得Amgen公司提供的8000万美元以及每个项目5.25亿美元的里程碑款项。

Celgene公司2015年加倍其在此领域的承诺，宣布了与Juno公司的一个10年合作计划（即使其显著的缩小了与蓝鸟公司的合作）。Celgene公司拥有Juno公司在北美以外项目的商业化选择权以及10亿美元的投资。 

然而，此技术在如此高的期望下面临了至少两个问题。

第一，这些技术在合理开销下能否商业化（CAR-T技术使用自体细胞，面临一个很大的物流挑战）。

第二，这类技术能否应用在除白血病以外的癌症上。能够在大量实体肿瘤中取得显著成果的技术将会在医学史上留下里程碑。 

定位实体肿瘤

尽管在晚期恶性血液肿瘤治疗中的成功，展现了CAR-T临床上的胜利，但是其商业上的成功还需要依靠占据肿瘤数量90%以上的实体肿瘤。这里缺乏临床数据；最令人印象深刻的数据如下： 

10例滑膜瘤病人使用NY-ESO-1特定T细胞治疗的响应率在60%，耐受性响应范围从2个月达到9个月[1]；宾夕法尼亚大学治疗胰腺导管腺癌患者使用的是CAR-T细胞识别间皮素，一种在胰腺导管腺癌细胞表面过度表达的抗原。2/6个病人中经过实体肿瘤疗效评价标准展示出稳定病情，在治疗后病情控制中，一个病人大于四个月。一个患者的腹部18FDG活动性肝转移在基础线，在治疗后一个月不再被检测到。

这些结果在有效性上展示出了令人兴奋的信号，同时离“改变游戏规则”的基准点更进一步，许多投资者和大药厂对细胞免疫治疗产生了巨大的兴趣。

目前主要的技术挑战仍然存在，尤其是自动引导大量设计好的T细胞归巢至肿瘤位置来提供足够的疗效；功效中的毒性比；除此以外，实体肿瘤的微环境可能对CAR-T细胞的抵抗性甚于流动的肿瘤，免疫失能感应或许是导致效能限制的一个因素，无论CAR-T细胞是否持续。最后，CAR-T通过抗原逃避丢失机制来抵抗疾病已经在癌症疫苗研究中有所描述[3]，其可能会限制CAR-T治疗响应的耐久性。

如下讨论，这些可能严重的阻碍此类疗法的发展。 

制造与物流障碍

大多数CAR-T和TCR-T设计的T细胞制造过程繁复：

白细胞去除法（细胞单采）：是从癌症患者的T细胞中抽取出的，患者几个小时连接着两个静脉滴管到一个分离机上。对患者来说，这个过程并不舒适，还会产生大量费用，最后，大量的自体细胞采集速率也会因为分离机容量而被限制 。

T细胞的激活与传导：最初的CAR-T使用的是anti-CD3 anti-CD28免疫磁珠来进行T细胞激活；诺华公司领先一步以确保此试剂的独家商业权。从那以后，免疫磁珠的替代品的成功实施，不再使其成为商业障碍。传导一般通过逆转录病毒或者慢病毒载体，尽管无毒系统也仍然在使用； 

T细胞的扩增在组织培养基中一般会超过两周时间；

在回输实施之前，T细胞需要经历清洗和精选。为了CAR-T制品能够在中心设备制造和处理中心运输，延伸出了低温贮藏协议。 

针对每一批次的CAR-T制品进行质量控制。

整个过程都是有GMP环境控制引导下的，维护和运行GMP花费高昂。因为每一个CAR-T制品都是从最开始的材料（T细胞）处理的，没有大量的经济规模：增加制造容量要求额外的“囊”和“板”都要增加。 

最早的制造过程是以实验室为基础，纯手工，开放式的组织培养基：尽管在最早期阶段的临床研究中很有用，但是这种方式在商业化生产中并不推荐。一个工业级的制造过程需要在一个封闭的系统中进行（0开放操作）以及尽可能的自动化来降低人工的可变性以及花费。一个完整的密闭系统可以是D级洁净室（欧盟cGMP分级），尽管独立的监管机构会在细节上仔细检查并且要求C级条件下的洁净室（会提高复杂性以及花费）。目前，唯一商业化存在的系统满足闭合系统自动化作业的设备是Miltenyi CliniMACS Prodigy[4]。即便如此，并不是每一个过程都在这个系统上实施（举例，慢病毒转换的表现就优于逆转录病毒，这是由于具体过程的限制，我们在此不做讨论）。

目前有两所学校在进行CAR-T的制造。大制药厂偏爱大的集中的设备来处理从成千上万患者处得来的T细胞。另外一种则是以合作式生产的分散式模型，专家治疗中心（如大学医院，专科肿瘤治疗中心）。一个自体制品分子的量级理论模型展示出在制品分子中每年不同剂量下有一个最有尺寸点。经济规模是非线性的：例如假设有两个小制品分子并排，每一个的容量都在500剂量每年，会比中分子剂量1000剂量每年更有效。在两个模型间，这种考虑占据了重要角色。（事实上，疏密程度：例如美国最适合的数量点是多少；25,50,100？） 

表格1. 每个模型的正反两面

定价、补偿和市场准入

无论选中了哪个制造模型，每个病人即使通过了最大限度的流程效率，自体CAR-T细胞治疗的制造成本大概在25000-35000美元之间。值得注意的是这仅仅是治疗的制造成本，事实上还会在病人准备阶段、CAR-T管理阶段以及随后的托管都会产生费用。总共的花费可能因此会高达相当于做骨髓移植（目前在美国是36万美元）和CAR-T治疗相加的费用。

在诺华和宾夕法尼亚大学合作后，财务分析师估计每个病人的CAR-T治疗的价格在25万美元或许更高。因为目前还没有CAR-T制品出现在市场上，未来的价格趋势仍然不明，但是许多分析师都认为每个病人治疗的估价都在15万到30万之间。然而这个范围的最低线仍然高于目前新发布癌症药物的年度药物治疗成本。

乍一看，这好像是在讨论癌症药物的“正义价格”或者合适价格[5]，临床医生反对过度的药物定价（争论起始于2012年10月，纪念斯隆癌症中心内科医生在纽约时报上宣布他们的医院不再使用阿柏西普——一种新的VEGF靶向癌症治疗转移性结直肠癌）以及更多的使用卫生技术评估（HTA）来限制高价治疗。

最近的一项研究评估了1995-2013年58种抗癌药的最初资料组显示其启动价格在经过了通货膨胀校正和药物幸存价值后，按照每年10%大概8500美元增长[6]。因此，2004年贝伐单抗被启动用于治疗晚期结直肠癌的价格在每例5万美元，同时相关的整体生存期递增了五个月。几年后的2011年，伊匹单抗被用于治疗黑素瘤，相关的寿命预期增加了4个月，每例价格在12万美元。很明显，在目前以预算为前提的医疗保健环境下，这种持续不确定趋势是站不住脚的。

因此，主要的问题就是：在这些层级上，支付者们是否已经准备好了资助CAR-T治疗呢？在理解技术商业预期上，这是一个关键点。其实答案很简单，就是在这种新的疗法下的临床效果如何。在大多数乐观的情况下（但是实际不存在），一个单独的CAR-T给药会引起长时期的缓解，大概在5到10年。以英国NICE的每质量校正寿命年3万英镑（4.7万美元）为基准点，最大的可回收价格在23.5万到47万美元之间。事实上，癌症患者的生活质量已经很低，收费不得不往下调整，但是CAR-T治疗的费用仍然在11.8万到23.5万美元。

NICE的方法在主流药物市场上是最严格的，英国的药物定价趋势也显著的低于美国（主要市场）和其他国家，CAR-T治疗在HTA可接受的价格要高于这个范围，这与目前分析师的预测相一致。然而在一个五年缓释期下任何效力上的差损都会必然的降低价格计算范围。如果说临床上有效才对CAR-T付款的话，拿着将会成为一种过度复杂的方式，但是一个很严肃的结论是，低复杂性的现代肿瘤药物如单克隆抗体的商业可行性基准点要远低于CAR-T。除非CAR-T治疗能够在目前其病人特定自体细胞的方式和长效缓释期的方式下提高治疗病人的比例，否则商业成功的机率将会很低。

新技术驱动商业化成功

在临床和商业预期上，一些技术已经出现来推动细胞免疫治疗。其中的一些方法目的在于增强CAR-T细胞的效力，例如通过推动灌注细胞到肿瘤点的回流，来弥补以前CAR-T细胞在实体肿瘤中效力远低于流体肿瘤。还有增强CAR-T细胞持久性的方法，此方法不仅仅是增长持续流动时间的长度，更要保留其活性。另外，一些研究者正在评估抵御使免疫系统失效的肿瘤机制的方法；此类“反导导弹”可能还需要很多路要走。 

另外一类聚焦于CAR-T治疗的安全性。有一些证据已经证明细胞因子释放的关联性，如果不与临床效果相关，将会有更多的方法在非效果碰撞下增加反应。在必要的情况下不那么重视CAR-T治疗的副作用很明显对患者、更多实用性的治疗中心和吸引支付者来说是有好处的。 

提高细胞免疫治疗的最基础的商业化方法或许在于将其从患者定制变成量产产品。这可能会降低治疗的引导时间（产品将会走下试验台）、降低内部制品成本（允许在不洗成利润的情况下降价）以及与制药工业中的制品分布模型相一致。 

第一步要做的是使用健康捐赠者的同种异体T细胞，举例说明通过基因编辑剔除内在T细胞接收器，预防敏感的拒绝反应，一个捐赠者可以提供足够多的细胞来治疗多个患者。最后，我们预测这种方法会扩展永生的T细胞系，在工业级别上进行栽培，然后取代T细胞捐赠者。一个长期有效的永生的同种异体量产CAR-T细胞现在仍然是个空想，但是至少目前阶段已经有大量的资源丰富的研究小组在不久的将来或许将其变成为现实！ 

参考文献

1.Merchant, S., Cristea, M.C., Stadtmauer, E.A., Tap, W.D., D'Angelo, S.P., Grupp, S.A., Holdich, T., Binder-Scholl, G., Jakobsen, B.K., Odunsi, K., Rapoport, A. and Mackall, C. (2015) Genetically engineered NY-ESO-1 specific T cells in HLA-A201+ patients with advanced cancers. J Clin Oncol. 33, suppl abstr TPS3102

2.Beatty, G.L., O'Hara, M.H., Nelson, A.M., McGarvey, M., Torigian, D.A., Lacey, S.F., Melenhorst, J.J., Levine, B., Plesa, G. and June, C.H., (2015) Safety and antitumor activity of chimeric antigen receptor modified T cells in patients with chemotherapy refractory metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 33, suppl abstr TPS3007 

3.Johnson, R.S., Walker, A.I. and Ward, S.J. (2009) Cancer vaccines: will we ever learn? Expert Rev Anticancer Ther. 9(1), 67-74 

4.MACS Miltenyi Biotec. (Accessed 2015) CliniMACS Prodigy® System Mastering the complexity of cell processing.

5.Hagop M., Kantarjian, H.M., Fojo, T., Mathisen, M and Zwelling, L.A. (2013) Cancer Drugs in the United States: Justum Pretium – The Just Price. Am Soc Clin Oncol. 31, 28, 3600-3604

6.Howard, D.H., Bach P.B., Berndt E.R. and Conti, R.M. (2015) Pricing in the Market for Anticancer Drugs. National Bureau of Economic Research, Working Paper 20867.