研究结果可能会引导拉沙热治疗方案的发展

资料来源：

斯克里普斯研究所

摘要：

科学家们已经解开了一种常见病毒用于识别和攻击人类宿主细胞的生物机构的结构。这个新的结构为科学家们呈现了一种出现于世界除南极洲以外的各大洲的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的糖蛋白的第一个视图。该研究揭示了LCMV的重要特征，并且指出LCMV近亲的可能药物靶标：拉沙病毒。

这个新的结构为科学家们呈现了一种出现于世界除南极洲以外的各大洲的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的糖蛋白的新视图。

图片：斯克里普斯研究所奥尔曼萨费尔实验室提供的图片。

首次，斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们已经解开了一种常见病毒用于识别和攻击人类宿主细胞的生物机构的结构。

这个新的结构为科学家们呈现了一种出现于世界除南极洲以外的各大洲的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的糖蛋白的第一个视图。该研究不仅揭示了LCMV的重要特征，而且还指出了LCMV近亲的可能药物靶标：拉沙病毒。

 “LCMV一直以来都是在数十年时间内展示免疫学和病毒学的一盏明灯，”TSRI的教授埃里卡•奥尔曼•萨费尔表示。“这个结果为了解如何抵挡其具有极大杀伤力的亲友——拉沙病毒——提供了缺失的路线图。”

这项研究于2016年4月25日发表于《自然结构与分子生物学》杂志。

一个缺失的拼图

LCMV是一种很少在人体中引起明显症状的鼠传病毒，但是它能够进一步导致大脑出现肿胀的危险并且在预期收缩期间导致脊髓免疫功能低下患者以及出生缺陷。

多年来，这种病毒曾被作为工具来了解身体是如何应对病毒感染的。“LCMV是已经向展示了有关免疫学和病毒学知识的实验室病毒，”萨费尔表示。这些研究包括在羽翼未丰的斯克里普斯医院与研究基金会的弗兰克迪克森的实验室中进行的工作。萨费尔将LCMV描述为病毒学的“灯塔”。

TSRI的教授兼这项新研究的合著者迈克尔•奥德斯通进行了许多有关LCMV的基础性工作，并且早已认识到LCMV与拉沙病毒的相似性，其在电子显微镜下看起来是相同的，并且在糖蛋白基因中具有65%的相似性。但是，拉沙是一种更加致命的疾病，每年会造成数千人死亡。

虽然LCMV是一个重要的研究工具，但是在过去的80多年内，科学家一直遗漏了该拼图中一个重要的部分：LCMV用于启动感染的蛋白质的结构理解。

融化的蛋卷冰淇淋

解决这个结构花费了十年时间，并且对该沙泣病毒家庭的成员产生了有趣的见解——以及产生了阻止他们的方式。

在这项研究中，萨费尔实验室的研究人员使用所谓的X射线晶体学来构建该病毒机械的三维模型，称为表面糖蛋白，LCMV用其来与宿主细胞整合。构建这个模型需要科学家们筛选数百种晶体，直到找到一个足够稳定用以产生所需数据的晶体。

当该研究小组终于解开了该结构，其表明，表面糖蛋白是由两部分“二聚”构成的。二聚体是由两个指向相反方向的相同复合物构成的——“这就像是阴阳，”萨费尔表示。

两个蛋白质亚基构成了每个复杂物。一个称为GP1的亚基附着在被感染的细胞上。另一个称为GP2的亚基作为感染机器，推出一种程序，病毒通过该程序整合进入细胞并且劫持它来达到自己的目的。

研究人员将每个复杂物比喻为蛋卷冰淇淋：GP1形成冰淇淋的勺子，而GP2形成了支撑该勺子的蛋卷。之后，沿着蛋卷侧面向下拥有一个较长的旅程（GP1的N端链）。

 “这种结构在科学方面非常重要，因为它是任何沙泣病毒糖蛋白的个整合前结构，”TSRI的资深研究员凯瑟琳•黑斯蒂表示。她与之前就业于TSRI而目前就职于CALIXAR的塞巴斯蒂安•伊戈内同为该研究的合著者。

一个缺失的环节

该病毒的新视角带来了一些大的惊喜。一方面，二聚体表明，LCMV的结构是两类病毒之间一种“缺失的一环境”。

I类病毒，例如HIV，拥有三部分“三聚体”结构，成型融合机制，而II类病毒，例如登革热，拥有一个更全面的蛋白质外壳覆盖了整个病毒。

LCMV的二聚体平躺着，像II类蛋白质一样，但它很可能会在之后带入第三个亚基，形成I类型的三聚体。

 “其拥有活动中的部件，”萨费尔解释称。她补充称，目前LCMV看起来像是位于I类和II类病毒之间，这令这种结构成为了中间进化过程的一个可能的“化石”。

在由TSRI生物学家布赖恩•沙利文带领的工作中，研究人员研究了LCMV组装以及与细胞相互作用的方式。通过为LCMV的表面糖蛋白增加个别基因突变，研究人员确定了五个与宿主细胞融合的一个蛋白质“残基”。

这些实验还表明，虽然二聚体在LCMV的生命周期中只是一个阶段，但是它是一个特别重要的阶段。二聚体结构的破坏阻止了病毒的生长。

这对于拉沙病毒意味着什么

研究人员表示，这些研究结果揭示了该病毒机器在感染期间是如何移动和运动的，该行动可能会由药物和抗体来进行阻止。

新的研究还提出了如下问题：拉沙和LCMV之间的相似程度。二聚体结构对于LCMV是否是一个特例？还是它是一个共享的特性？

 “该信息，以及GP1-GP2复杂体的重叠可能在拉沙热治疗方案的抗体混合物的设计方面是至关重要的，”黑斯蒂表示。

除了萨费尔，奥尔斯通，黑斯蒂，伊戈内和沙利文，该研究“原型沙粒病毒LCMV融合前表面糖蛋白的晶体结构”的作者有TSRI的米歇尔A•赞多纳蒂；杜兰大学的詹姆斯E•罗宾逊和罗伯特F•加里；SOLEIL同步加速设施的皮埃尔•罗格朗和巴斯德研究所的费利克斯A•雷。

该研究获得了美国国立卫生研究院的支持（获赠1U19AI109762, R21 AI116112, AI009484 and A1099699），并且获得了宝来惠康基金传染病发病奖的一名调查员的支持。

材料来源：

上述帖子是对斯克里普斯研究所提供的材料的转载。注：材料的内容及长度可能与原文有出入。

参考文献：

Kathryn M Hastie, Sébastien Igonet, Brian M Sullivan, Pierre Legrand, Michelle A Zandonatti, James E Robinson, Robert F Garry, Félix A Rey, Michael B Oldstone, Erica Ollmann Saphire. Crystal structure of the prefusion surface glycoprotein of the prototypic arenavirus LCMV. Nature Structural & Molecular Biology, 2016; DOI: 10.1038/nsmb.3210