在蒲公英制药论坛第七届年会（放飞潍坊）上，有幸聆听了上海药检所谢沐风老师题为《我国仿制药的“症结”何在》的演讲，受益匪浅。由于日常工作缠身，加上不搞药物研发多年，因而谢老师最近发在蒲公英论坛的几篇关于研发方面的文章并未拜读。

    前几天在蒲公英论坛又学习了李宏伟老师（hongwei2000）题为《真的是烟雾弹吗？》的文章。该文本着真理越辩越明的用意，言辞犀利，剑指谢沐风老师的一些观点，彰显出非同一般的专业功底，得到了论坛总经理大呆子和石头968兄弟的力挺。

    论坛老大张金巍也提出建议：应从药品安全性和有效性哪个更重要？杂质到底是不是烟雾弹两个方面探讨。

    我虽然从事过研发工作但能力水平有限，认知尚浅。因此，无意挑战任何一方的观点，只是按照论坛老大的建议，本着探讨与交流的态度，对一些“焦点”问题谈几点我个人的思考。

    一、对于“药品的安全性和有效性哪个更重要”的个人看法

    俗话说“是药三分毒”，更何况药品有可能通过物料（活性成份及辅料）、生产环境和过程等引入一些已知与不可预知的杂质。即使是已知杂质，其安全性危害也做不到完全可知。因此，药品在治疗疾病、预防疾病的同时，也伴随着用药安全性风险，这是患者无法回避、必然要承受的风险。

    对于“药品的安全性和有效性哪个更重要”，我个人认为这是个没有绝对定论的问题，对药品安全性和有效性的“排位”应该基于特定情况下的客观现实来决定。

    就药品安全性而言，国内争议最大的莫过于中药注射剂，它已成为用药安全“高危品种”的代名词。由于中药注射剂药效成份“说不清”，所含非药用成份对人体的影响“说不清”，使其存在的合理性一直饱受争议，“生存”之艰难完全可用“苟延残喘”来形容。

    然而，在2015年6月27日国内媒体爆料：我国具有自主知识产权的抗癌中药康莱特注射液经美国FDA认可通过，进入三期临床，在美癌症患者中扩大使用。

    康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取而得的薏苡仁油，与柴胡注射液相当类似，比国内其它中药注射液没太大“本质”的突破。为什么在中国都饱受争议的中药注射剂竟然美国FDA能批准进入三期临床，用于人体试验？

    我认为美国FDA的专家是基于这样一种考虑：

    一是癌症是目前尚未找到根治药品的一类疾病。在这种现实情况下，一个药品即使不能根治癌症，但如果能让患者减轻痛苦、延长生命也是可以选用的。

    二是康莱特注射液在二期临床试验受试的晚期胰腺癌患者中，主要评价指标显示：康莱特注射液治疗组患者的中位生存期比美国常规抗癌西药对照组提高了1.9个月；客观缓解率提高了85.7%；一年生存率康莱特组为26.9%，对照组为9.1%；中位无疾病进展生存期康莱特组为114天，明显高于对照组的57.5天。充分证明了康莱特注射液在有效性方面的明显优势。

    虽然中药注射液用药安全性确实存在极大的风险，但在用药可以“延生”，不用药必死的情况下，药品的有效性必然比安全性更重要。

    假如康莱特注射液如同柴胡注射液，是“用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热”我想，美国FDA专家和官员是绝不会拿美国人的生命去冒中国人都能想到的安全风险。因为这样做“划不来”。

    可见，“收益大于风险”应该是药品管理的基本考量。

    二、对于药品“杂质控制到底是不是发达国家释放的‘烟雾弹’”的个人看法

    没有主见的“人云亦云”必然会被别人“愚弄”。盲从于别人或依靠“猜和想”得出的结论往往都靠不住。

    要想正确判断“杂质、溶出度试验及潜在基因毒性杂质是否是发达国家向非发达国家发射的‘三枚烟雾弹’”，唯一靠谱的是通过亲自研究、分析与思考后作出结论。

在用药治病的同时，杂质也“摄取”到人体是件 无法避免的事。就杂质而言，对人体的危害到底有多大？也需要立足于特定的环境和场合进行分析与判断。

    杂质对人体的危害程度与药品给药途径（使用方法）有关；与药品性质有关；与用药人群有关（人种、年龄、体质）有关。

    另外，我们也应充分认识到“人也并非脆如花瓶”。其血脑屏障、皮肤屏障、气血屏障、胎盘屏障以及血－睾屏障都能对人体起到保护功能，在重视杂质对用药安全性影响的同时，切不可把杂质的危害无限扩大化，因噎废食，徒增制造成本。

    个人认为：对杂质的控制限度，应基于杂质对人体的损害程度去考虑；基于杂质“穿透”这些屏障的可能性考虑；从人体对杂质的耐受性考虑。正确的判断必然源于药品杂质本身对人体“影响”程度科学而较全面的认知。

    药品质量风险存在于从前体化合物筛选、杂质限量控制、临床试验、新药审批、上市后监控直至撤出市场的整个生命周期，贯穿于药品整个生命周期的持续过程中。对药品整个生命周期的质量风险管控，其核心是对受益—风险比的分析：为治疗某种疾病而摄入一种药品的受益程度应当超过该药带来的风险。

    药品质量风险管理的目的并不是许多文章里所说的，避免让患者承受药品在安全、疗效和质量上的风险，而是对药品的整个生命周期依据科学知识和经验进行评估，去研究风险发生的可能性和它所产生的后果，并最终与保护患者的利益相关联。以确定是否值得承担这种风险。尽可能让风险可控，争取做到尽管客观的危险性很大，但实际承受的风险较小,把不良反应降到最低水平。

    三、如何看待仿制药品与原研药品“不等效等于无效”的观点

    对于仿制药而言，其疗效若是高出原研药，那一定是在仿制研发过程中有了新突破，就应该归类于创新药。若是其疗效低于原研药，该不该批准其生产？任其在市场上存在呢？

    在这个问题上，我和谢沐风老师持同样的观点：仿制药疗效低于原研药就必须视其为无效。对这样的仿制药品必须持“零容忍”的态度：不批准其生产，决不能容忍其在市场上长期存在，损害患者的利益。

    道理很简单，如果把原研药比作李逵，那些疗效低于原研药的仿制药就是“李鬼”。看看我国制药行业的现状：有哪么多的药品批准文号，同品种市场竞争时，往往“李逵”斗不过“李鬼”，耽搁了患者康复，乱了“江湖规矩”，伤了致力于创新药研发者的心，这是多么可悲的一件事情。

    四、关于“有关物质（包括杂质）不订入制剂标准是否就等于不控制”的个人看法

   不论有关物质还是杂质，即便没有订入制剂质量标准都必须控制，这一点绝对不会错。但是，这种控制责任是有分工的，应该是原料药生产企业与制剂生产企业各尽其责、各行其事。

    原料药生产企业应该控制好活性成份的质量（主要参见新版GMP原料药附录第39条、第40条、第41条）；制剂生产厂家主要按GMP要求，控制好制剂生产过程质量。

    总之，双方都要齐抓共管，那一方都无能力“包”下所有的“活儿”。

    五、关于“由杂质原因产生的有害反应是否属于不良反应（ADR）”的个人看法

    李宏伟老师认为: “由于杂质原因产生的有害反应不属于不良反应（ADR），但可能属于不良事件（ADE）。而且由于过量使用而造成的药害绝对不能叫做不良反应（ADR）”。

    这种观点肯定是“狭隘”的。因为目前国际医药行业已扩大了不良反应的范畴。

    欧盟2012年7月实施的药物警戒法规明确规定：“不良反应是指对药品产生的意外而有害的反应。不仅包括说明书范围内使用药品；也包括说明书范围外使用药品，如药物过量、超适应症用药、误用、滥用和用药错误”。

    连用药错误都属于不良反应，那就不必再结纠“由于杂质原因产生的有害反应”是不是不良反应了。

    当然，李宏伟老师是基于我国对不良应定义而谈的。但既然我国的药品管理一直在借鉴和学习国外的做法，那就应该系统性的学。因此，我国对不良反应的定义也有必要尽快做出调整，以免大家在不良反应监测与报告工作中出现分歧，产生混乱。

    另外，“对于固体口服仿制药来说，溶出曲是否是万能的”这个问题，我同意李宏伟老师的观点。任何工具、方法和手段都不可能是万能的。物质无限可分，新问题层出不穷，一切均需要在发展中“持续改进”。