说明：
   1、本《答疑》列出的问题，主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定，并由锺光德校订、整理。本解答内容，仅可为解决实际问题时提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处，均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考。
   2、阅读范例：
   对所提问题，尽量在规范原文中注明来源以便引导，但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意。其拼音缩写的含义如下：

    A、 TZ-312（十三）：表示“通则第312条第十三款；
    B、 FL1-71（二）：表示“附录1第七十七条第二款”；
    C、 QT ，其他。不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
    3、本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.oyg.com)和中国西部医药信息网(http://www.rrrry.com/)同时登出。现先登出《无菌药品》部分，包括《通则》《附录》等；《非无菌药品》部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本《说明》。
    4、联系邮箱：cwmi2012@163.com,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。

    5、特别声明：本解答发布后，我们收到了来自全国各地许多读者的热情支持与鼓励，同时也有读者对一些问题建议做更具体细致的解答，为此，我们特请邓海根老师对所有问题作了校审、完善，并及时进行更新。 

无菌药品部分

（二）附录（FL）
110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后，是否还需要逐支检漏？（FL1）
   答：按规范要求，安瓿需作检漏试验，在正、负压试验操作后，逐支目检是检漏试验必要的组成部分。
111. 若对罐内壁清洁后的最终清洁水的检测，TOC、pH、电导率均合格，能否认为残留物限度是在可接受范围（中药注射剂）？（FL1）
   答：不能一概而论，残留与具体产品生理活性相关，而TOC、pH、电导率并不能确切地体现这一关键要素，应对清洁验证作风险评估。可参见美国注射剂协会技术报告TR29-1998。
112. 洗衣房（洁净服的清洗）是否改在洁净区内？（FL1-26）
   答：10万级的可在一般区内清洗，其它高要求的则至少在10万级清洗。
113. 从B级区到D级区的器具退出通道的缓冲间是设置一个还是二个，该缓冲间是按什么级别管理？（FL1）
   答：准确地说，B级区到D级区间不是缓冲，而是气锁，B级区到D级区或C级区，器具退出只设一个气锁。
114. 在洁净区中，B+A，C+A，D+A，这三个级别中的A级有何区别，均检测或控制哪些项目？（FL1）
   答：我国无菌药品附录的制订，参照了欧盟、WHO及PICs的要求。在无菌操作的B+A中的A，称A级，我国规范有明确的要求。在非无菌的C+A，D+A中，A称作A级送风，PICs PI032-2（2009年 11月24日发布，于2009年12月1日开始实施）对A级送风，有以下明确的界定：
    ◇静态要求：轧盖机送风，轧盖机运行/不传输小瓶和铝盖，且无操作人员操作条件下测试；
    ◇检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的保护点上方。
    ◇做烟雾试验，…证明对瓶子的有效保护，是背景环境空气不干扰的保护区
    ◇应有气流速度的限度标准并说明理由。
115. 针剂在线灭菌时：（FL-63）
A）呼吸过滤器如何保证达到无菌保证要求
B）滤芯在灭菌浸湿后，通气效果变差，如何处理有效。
   答：呼吸器过滤器是可以作SIP或离线灭菌的，它的要求取决所使用的目的。如纯化水贮罐上用的呼吸器过滤器可采用离线灭菌法（没有必要设在线灭菌），也可采用下图所示高效过滤器主动送风的形式，在任何情况下保持贮罐的正压状态。

   冻干及其它无菌生产设备上的疏水性过滤器的灭菌，通常采用电加热或压缩空气吹干的方法使其保持运行状态，但是不同的情况有不同的处理方式，具体可以按供货商规定的要求处理。
116. 隧道烘箱装载试验怎样保证温度探头进入小安瓶，如何测定？（FL1）
   答：题目并没有说明是干热灭菌还是去热原的目的。如是干热灭菌，可根据不同情况采用不同的方式，例如，将规格相近的西林瓶，瓶壁比安瓿厚，具有更强的挑战性，来替代安瓿；也可将3个安瓿扎在一起，将探头置于3 个瓶中间的位置。取得热穿透的数据。如果用细菌内毒素进行挑战试验，那么，它的效果能将生物指示剂下降100个对数单位，参见美国注射剂协会技术报告TR 0381 第6.3.1节），细菌内毒素试验成功后，不必再考虑干热灭菌的验证了。
117. 两级过滤，是指直接串连两个滤器，还是可以先过滤至下一个密闭容器，再转运至分装点进行第二次过滤？（FL1-75）
   答：向你介绍一下情况吧，英文Redundant可能与你提的问题相关。

   从上图可以看出，这即是除菌过滤通常采用的形式，In series就是所提到的串连，与Redundant/冗余的是同一概念。Redundant可理解为双保险的、增强安全作用的…..。在美国注射剂协会技术报告TR 26中提到：….当一个损坏时，另一个可确保药液的无菌….。这二个过滤器不管哪个，只要有一只完好，另一只有问题时，可不必将药液全部重新过滤，这个命题存在的前提是每一只过滤器前的微生物负荷都在控制限度内。
   然而，特殊产品可能会采用特殊的方法处理，有的产品只能用0.45um过滤器过滤。所提问题不够明确。我国规范无菌药品附录中，建议在靠近灌装点再安装第二只过滤器的意见，请考虑这一建议。
118. 灌装时间小于4小时，监测沉降菌是否也一定要放够4小时？（FL1）
   答：不需要。拟对这样的提问方式作一些建议性说明。沉降菌只是监测工艺过程中环境是否受控的手段之一。既然生产工艺已经结束，你再将沉降碟放在那里，那就有点偏离目标了。更重要的是，你应当定期进行趋势分析，从大量的数据中，来看你的工艺环境是否处于良好的受控状态，这包括沉降碟和其它监测数据。如有不良趋势，应找出原因，及时采取纠偏措施。
119. 无菌灌装线及产品转移进出冻干机在线监测方案？（FL1）
    答：这个问题涉及到多区域的物料转运问题，与你生产线的配置情况关系十分密切。建议你们同供货商商量，再结合2010版的要求设计出合理的方案。
120. 不能进行在线灭菌，在线清洗的配置系统如何控制？如控制清洗的温度、时间、压力？（FL1）
    答：情况不明，不便答复。可参见PDA TR No.29 清洁验证应考虑的关键 (1998)。
121. 不同洁净级别差压梯度如何进行有效控制？（FL1-32）
    答：气锁的设置与贵公司的品种及生产布局的具体情况相关。品种不同时，所采取的方法也存在差异。可参见ISPE 2009 第8.3.3节及WHO的HVAC附录等资料。
122. 法规规定“防止倒灌”，对配液罐可否采用正压保压取代“空气阻断？” (TZ-51、FL-29)
   答：请问，当你投料时，如何保持正压？
   空气阻断条款的制订有它特殊的历史背景，七十年代欧美发生了严重的药难事件，直接原因是大容量注射剂的污染，技术原因是多方面的，但生产设备直接接入地漏则是十分重要的原因。FDA组织了特别调查组，经仔细、严慎的调查采取了这一应对措施—空气阻断。
   欧盟无菌药品附录第50条、WHO 无菌药品第11.6条及我国规范无菌药品附录第29条均有明确规定。空气阻断成为美国工程师协会及卫生工艺设备中确定的国际标准已有很多年的历史。法规的要求体现了对风险的特别关注，我们对此法规的要求切不可等闲视之。正压保持的做法，不大切合实际。
123. 大溶剂注射液灌装室按C+A配置，A级采风可否直从侧上方直接采C级室内风？（FL1）
   答：侧上方是一个不明确的提法，难以回复。一般说来，当灌装机比较小时，单向流由设备自带，但是采风的位置不能低于回风的位置；当灌装机比较大时，则可能从机组的风管直接取单向流设计方式。后一种方式正趋主导地位。这样的技术性问题，不是由GMP来规定，GMP只规定要求，却不规定实现目标的技术手段。
124. 非最终灭菌产品的生物负荷受控时，是否可不做起泡点试验？（FL1-75）
   答：生物负荷和过滤器的完整性是二个不同的问题。过滤器的完整性是除菌工作的前提条件，当然还可以采用过滤器说明书规定的其他方法证明过滤器的完整性。据专业人员介绍，如果过滤器面积小于0.2平方米时，扩散流较难测试；过滤器大于3×20英寸（152.4平方厘米）时，起泡点不容易测试。但这些技术细节不可能由GMP来规定。关键是产品的生物负荷有多大？你药液的表面张力是多少？即产品泡点的选择，你采用哪些手段不降低污染，以及你作的起泡点试验是否已与微生物挑战试验建立了相关性。如果没有建立起这种相关性，那么，起泡点试验合格与否并不能说明除菌过滤的有效性。
125. 过度杀灭LVP，玻瓶、胶塞是否可不单独灭菌？（FL1）
   答：众所周知，大容量注射剂的玻瓶、胶塞是与产品一起灭菌的，软包装的情况相类似。由于胶塞与瓶口的密封部位较难灭菌，有些企业采用将胶塞单独灭菌的方法，但这并非法规的强制要求，最终要靠验证数据来说明。
126. 小容量注射剂灭菌柜热穿透实验怎么做？(FL1)
   答：如是安瓿，可采用同一装量规格的西林瓶替代，以方便插入温度探头，西林瓶壁要厚些，如果Fo达到了要求，可推断安瓿的热穿透也达到了要求。这只是示例说明，并不排除使用小的无线温度探头的可能性（参见413题）。
127. 药液经除菌过滤并于105℃灭菌，灌装是否可在C+A？(FL1-13)
   答：按规范原则，应在B+A完成灌装。
128. 无菌服的样式有什么要求？能否提供正确的更衣标准？一些培训视频比较繁琐。(FL1-24)
   答：规范已有比较详细的要求，无菌生产的B+A的工作服必须灭菌，每次进入应严格更衣；对可最终灭菌的产品而言，洁净服不一定要灭菌，且一般每天更换一次即可。
129. 直接接触药品的硅胶管如何灭菌？是否有使用寿命上的要求？(FL1)
      答：通常均采取湿热灭菌，在脉动真空灭菌柜中完成。使用一段时间后，硅胶管会出现老化现象，这与品种及灭菌次数有关，其使用有效期应由企业自定。
130. 无菌药品的生产设备是否有统一要求标准？(FL1)
      答：国际上，无论是FDA、欧盟、日本或WHO的GMP中，只提出目标，对实现目标的技术手段不作规定。因此，无菌药品的生产设备不是在GMP中有技术性规定，但它们会符合国标或国际技术标准或行业标准的要求。
131. 无菌分装（头孢类）的原料通过B级区采取何种灭菌消毒方式？用擦拭臭氧消毒是否可以？(FL1)
    答：GMP并没有规定采用何种方法，目前主要是采用擦拭法。臭氧法消毒时间比较长，且影响因素较多，并不理想。国外采用汽化过氧化氢是一种发展趋势。不管采用什么方法，都应通过适当的验证，证明经处理后的表面，达到了无菌药品生产可接受的限度。
132. 无菌分装（头孢类）的原料在拆分投料后不为整桶投料（如5kg/桶原料按工艺处方，拆分后应投料8.56kg）剩余原料退库还是在下发批生产指令时按整桶原料投料进行分装？(FL1)
   答：按批的定义去处理，原则是被分装应是同一批的“无菌原料药”；不应将不同批的原料药，在同一批分装中合并成分装的一个批号. 由于拆包装后，再密封-再拆包装易导致污染的风险，而分装过程中又没有其它操作，从保证产品无菌角度来讲，退库并不是理想的方案，如果在报批中将分装量设成一个范围而不是一个固定的数字并获得批准，剩余原料也可不作退库处理。
133. 过滤系统终端过滤芯的完整性测试试验一定需要在线监测吗？而压缩空气系统、制氮系统的滤芯如何测试和清洁？(FL1)
   答：GMP并没对此规定，有条件时建议在线监测，但这不是强制要求。与液体除菌过滤器不同，压缩空气系统、制氮系统除菌过滤器的滤芯可按供货商提供的方法进行测试，定期检查；其前道其它用处的过滤器（例如去除油雾），均应按工艺要求及供货商要求处理。参见美国注射剂协会技术报告No 40.
134. 空气净化系统的加湿蒸汽必须使用纯蒸汽吗？经清洗灭菌后的胶塞用无菌袋进行转运，其无菌袋如何证明其无菌性？(FL1)
   答：为防止工业蒸汽中胺、肼、醛类对产品的不利影响，国外通常采用纯蒸汽加湿。如能证明工业蒸汽对产品无不良影响，也可使用工业蒸汽。
   胶塞如用呼吸袋密封后灭菌，其灭菌过程需验证，呼吸袋和胶塞是一起灭菌的。至于转移过程是否可能出现污染，取决于操作方式，气流方向等因素。
   WHO 6.5中提到：如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后被污染…，也可使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿热灭菌不锈钢容器。我国规范无菌药品附录第七十一条，也有类似的要求。
135. B级的无菌服经清洗后进入灭菌柜，需要在无菌服灭菌后从灭菌柜拿出时在灭菌柜的出口处加A级保护吗？(FL1)
   答：规范没有规定。但应按我国规范无菌药品附录第七十一条要求，防止污染。有些企业的脉动真空灭菌柜设定在室温条件下卸载；另一些企业在B级区一侧卸载时，B区室温在25℃左右，但卸载温度过高（如65℃），温差达40℃，因B级的微生物指标在10个菌/立方米，有可能因高的温差导致非密封装载的再次污染，因此设单向流。因此，规范虽然没有技术性规定，仍应注意防止再次污染的措施。
136. 小容量注射剂（Fo<8）在线监测是否必须含有浮游菌的检测？(FL1-10)
   答：远程监控主要用于微粒（悬浮粒子）的测试，欧盟无菌生产（aseptic processing）要求A级区采用，必要时在B级区也采用，并没有指浮游菌的在线监测。
   WHO 无菌药品没有规定悬浮粒子远程监测的要求。我国规范无菌药品附录第十条（二）中提到：…A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。…可流通蒸汽灭菌的小容量注射剂，由于空气中出现孢子的概率较低，且其耐热性一般比药典提议的生物指示剂要低得多，因此，这类产品无菌保证水平通常会高于单纯的无菌生产产品的水平，在国际上Fo不是无菌的合格标准，微生物污染概率低于百万分之一才是无菌合格的标准，（Fo<8）而污染概率低于百万分之一的产品，仍可作为无菌产品论处。我国的监控要求，应由国家局解释。
137. 自净时间测试。如：C级做自净最差浓度应达到正常的多少倍？A、B、C三个级别是否需要做自净？(FL1)
   答：ISPE HVAC指南认为，自净时间比换气次数更能说明HVAC的净化能力，所谓自净时间，通常是指0.5微米悬浮粒子下降二个对数单位所需的时间，ISPE HVAC-2009 P253页对此有计算公式。由于A级区换气次数可达650次/h，~5秒钟即使被保护区域的气体更换一次，因此不测试自净时间，只测风速；其它级别可以测试。此外，应注意，洁净区有环境监控计划，而且要求动态测试，如环境监测的结果证明环境始终处于受控状态，再去谈自净时间就没有实际意义了。
138. 冻干粉针轧盖间设计为C+A时，轧盖间人流通道可以跟C级人流通道公用吗？如轧盖在B+A完成时，是否必须设单独的轧盖更衣间 (FL1)
   答：既然同在一个C级区，应可以共用，但要注意有适当的抽风装置/合理的气流方向，轧盖间对灌装间不应有正压。
139. B级的人流通道可以通过C级人流通道吗？（FL1）
   答：无菌操作区及其辅助区的设计有多种形式，要根据具体情况分析它的合理性。一般说，进B级区，前段为C级，进入B级区的最后一间静态应达到B级的要求，可参照此原则去判断设置的合理性。
140. 大输液生产过程中罐装及管路的批次清场有何要求？批与批之间必须在线清洗吗？（FL1）
   答：这是一个比较现实的问题，清洗的目的是什么，要解决什么问题？因为清洗后，贮罐及管路等会有部分积水，除非你用压缩空气或氮去吹干，否则会影响下批初始产品的浓度，清洗需要操作时间，也会造成浪费。因此，如是批-批（同一产品、相同浓度及包装规格）的连续生产，可能不作清洗，也可能只需要简单的清洗（只清洗贮罐），这要看产品是否容易分解、长菌或其它对产品质量可能的不良后果。换言之，应根据风险评估的结果作出决定。