2月9日，EMA发布概念性文件启动对《GMP附录15：确认和验证》（Qualification and Validation）的修订程序。本次修订的核心目标是将附录15的适用范围从目前的“可选补充指南”转变为对活性物质（Active Substance, AS）生产商的强制性要求，并整合ICH《Q9（R1） 质量风险管理》的最新原则。

在欧盟GMP语境下，活性物质虽主要指API，但也囊括生物制品原液等，因此下文中统称为AS。

为什么要修订？履行对亚硝胺调查结果的承诺

现行附录15的定位在“原则”章节中明确：AS生产商可将其作为欧盟药品管理法规（EudraLex）第四卷第二部分《作为起始物料的活性物质的基本要求》的补充性可选指南使用，且不引入额外强制性要求。

2020年6月，欧盟发布了《从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训》报告。该报告系统梳理了自2018年中在沙坦类药物中发现N-亚硝胺杂质后启动的审查工作。报告“技术背景”部分第四章“改善市场监督”中指出，沙坦类药物中出现N-亚硝胺的原因之一在于AS生产商在开发阶段对工艺和产品的认知不足，并存在GMP缺陷，包括对质量问题的调查不充分以及污染控制措施不足等。该章节明确建议，应将附录15应作为对AS生产商的强制性要求，以解决已识别的缺陷，确保药品的质量与安全。此次修订正是回应当初的建议。

EMA的计划颇为紧张。指南草案拟于2026年4月发布，正式指南预计于2026年12月由欧盟和PIC/S采纳适用。修订完成后，欧盟及PIC/S的检查员将在对AS生产设施的监管检查中确保其充分实施。我国出口欧盟相关企业应密切关注合规风险。

修订哪些内容？将各项要求延伸适用于AS及其供应商

具体修订方向包括：

明确将附录适用范围延伸至AS生产商。

扩展“验证主文件”（VMF）和“确认与验证方针”和变更控制的概念，要求AS生产商在起草验证方案时更好地对确认和验证活动进行定义和记录，同时强调变更控制作为知识管理的重要组成部分。

提高对第三方承包商验证工作的要求，使AS生产商能更好地控制外包活动。

提高对未达到预定验收标准的结果进行调查的要求，促使AS生产商更深入地了解其工艺。

将用户需求标准（URS）、工厂验收测试（FAT）/现场验收测试（SAT）的概念扩展至AS生产领域，并与设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）对接，从而加强AS生产商对其工艺的控制。

强调建立稳健的工艺开发；应用同步验证（concurrent validation）方法；强调供应商确认；将工艺验证活动扩展至物料和溶剂的回收工艺（process recovery）；指导企业在起草工艺验证方案时，重点关注影响关键质量属性（CQA）的变量。提供关于持续工艺确认（continuous process verification）和混合方法（hybrid approach）的指导，同时强调定期回顾（periodic review）的必要性。

提供更多关于运输确认（transportation verification）的指导，并强调需要在产品知识中考虑运输对AS质量的影响。

此外，修订还将纳入ICH Q9（R1）的要求：

在总则部分，强调在监测系统的设计与验证/确认中使用质量风险管理。将通过提供风险回顾（risk review）活动的规定来补充质量风险管理方法的指导。

在传统工艺（traditional process）的背景下强调质量风险管理的应用。

有多大影响？EMA认为AS生产商早已打好基础，但仍需深入评估差距

EMA指出尽管附录15目前对AS生产商并非强制，但其原则已得到普遍运用。因此EMA认为附录15从可选变为强制以及采纳ICH Q9（R1）虽不会对企业产生重大影响，但仍需业界充分评估和反馈。为此，EMA提出以下四个评估问题：

在AS生产中，当前在指南的不同章节（工艺验证、清洁验证、运输验证、调查、确认、变更控制）以及回顾性验证（retrospective validation）或同步验证方法的使用方面，附录15原则的应用水平如何？

将附录15的不同章节（工艺验证、清洁验证、运输验证、调查、确认、变更控制）设为强制性要求，会产生何种影响？

当前在AS生产中，对ICH Q9（R1）质量风险管理指南的理解和应用水平如何？

采纳ICH Q9（R1）所带来的变化会产生何种影响？