“未来，meTPD技术自身不但可为传统策略难以解决的基础研究和临床问题提供新的方案，其与包括免疫治疗、ADC和基因疗法等在内的临床治疗技术的有机结合也将大有可为。”  ——陈鹏

传统药物往往通过“抑制”模式干预靶点功能，不仅难以应对缺乏活性口袋的“不可成药”靶点，还往往需要高浓度的药物维持占位，易引发脱靶毒性，难以实现对靶点的高效、长期干预。以PROTAC、分子胶为代表的蛋白质靶向降解技术（targeted protein degradation，TPD），能够通过诱导靶蛋白与泛素-蛋白酶体系统接近并促使其降解，在不依赖功能位点结合的前提下，实现对特定蛋白靶点的选择性清除，为长期以来“不可成药”靶点的干预提供了新路径。

受限于蛋白酶体系统的空间定位，此类策略长期局限于胞内靶点，无法有效触及膜蛋白与胞外蛋白。然而，近40%基因编码的蛋白是膜蛋白与胞外蛋白，它们在细胞信号转导、免疫应答、物质运输以及细胞间通讯等关键生理与病理过程中发挥着不可或缺的作用，是众多疾病治疗的重要靶标。因此，开发能直接降解这些蛋白的高效干预手段，成为了领域内亟待突破的重大挑战。

膜蛋白与胞外蛋白的靶向降解技术（transmembrane and extracellular TPD，meTPD）正是为了解决这一困境而诞生的。不同于经典TPD技术的简单延伸，meTPD技术的核心是将TPD的基本逻辑与细胞内化机制深度整合。

具体而言，meTPD不追求药物分子单独进入细胞，而是将所靶向的膜蛋白一起“拉”入细胞。meTPD利用细胞天然的内吞-溶酶体途径，通过双功能分子设计，一端结合目标蛋白，另一端触发内吞与溶酶体分选，最终使靶蛋白在溶酶体中被降解。这一策略不仅将药物的作用范围拓展至以往无法触及的膜蛋白及分泌蛋白，更实现了从“抑制”到“清除”的根本性转变，为开发针对癌症、自身免疫疾病等的新一代疗法带来了革命性突破。

近日，北京大学化学与分子工程学院陈鹏教授团队在Science杂志发表综述文章[1]，全面梳理了meTPD领域的核心机制、关键技术平台与现存瓶颈，并进一步指出以共价化学、多特异性抗体设计、条件激活以及降解-递送融合为代表的新型策略，将成为突破现有瓶颈、推动技术演进的重要路径。

该综述基于陈鹏教授团队在过去四年间在该领域发表的一系列开拓性研究工作，下文将结合其研究脉络，回顾meTPD技术体系的演进历程。

通用膜蛋白降解策略——GlueTAC

meTPD领域发展初期的代表性策略是LYTAC和AbTAC，两者分别利用细胞膜上的受体CI-M6PR或E3泛素连接酶RNF43，引导目标膜蛋白转运至溶酶体或蛋白酶体中实现降解。然而，这两种策略均需要细胞表面特定蛋白质（受体或者酶）的表达，因此存在效率受限与细胞类型依赖性强的挑战。针对这一核心问题，陈鹏教授团队于2021年首次提出了“GlueTAC”策略，实现了受体/酶非依赖型、通用的膜蛋白靶向降解[2]。

穿膜肽（CPP）能够通过静电作用与细胞膜相互作用，形成孔隙或直接穿透膜结构，被广泛用于小分子药物、多肽、核酸等各类分子的胞内递送。受这一机制的启发，研究团队将穿膜肽与溶酶体分选序列（LSS）进行融合，将其改造成为受体非依赖的高效内吞与溶酶体靶向模块CPP-LSS。

与此同时，结合遗传密码子拓展技术，研究团队将含有磺酰氟基团的非天然氨基酸定点引入PD-L1纳米抗体，获得了具有共价结合能力的“胶水抗体”（Gluebody）。通过硫氟交换反应（SuFEx），Gluebody能够与靶蛋白PD-L1形成不可逆的共价连接，避免了在后续内吞、降解的过程中可能发生的因解离带来的降解效率降低的问题。

将Gluebody与CPP-LSS通过酶催化反应连接，研究团队最终构建了具有受体非依赖型膜蛋白靶向降解剂——共价纳米抗体嵌合体GlueTAC。实验结果表明，GlueTAC能够在包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种癌细胞中快速介导靶蛋白PD-L1的内吞和在溶酶体中的降解。

与非共价的降解嵌合体和单独的GlueBody相比，共价抗体和促进内吞靶向的功能肽对降解效率都有着重要的作用，二者在组合中缺一不可。值得注意的是，GlueTAC在异源移植的小鼠肿瘤模型上实现了强于获批PD-L1单抗的抑瘤效果。

肿瘤微环境激活型降解策略——Pro-MPD

限制meTPD技术转化应用的一个因素是，许多肿瘤相关抗原在正常细胞中也有低水平表达，无差别降解可能导致严重副作用，即“On target, Off tumor”效应。针对这一难题，陈鹏教授团队2024年报道了一种新的“肿瘤原位激活靶向膜蛋白降解嵌合体”（Pro-MPD），该技术仅在肿瘤微环境内蛋白酶激活穿膜肽后，才会引发靶蛋白的内化和降解[3]。在正常组织中，由于缺乏相关蛋白酶，降解嵌合物仅结合而不降解，从而确保了肿瘤部位的特异性降解。

Pro-MPD的核心改进包括：

1）靶向目标蛋白的双表位双特异性纳米抗体。GlueTAC采用的共价策略效果虽好，但目前尚缺乏用于推向临床转化的大规模制备手段。双特异性纳米抗体通过结合目标蛋白的两个不同表位，极大地增加了亲和力，相对传统单抗具有更好的降解效率。同时，Pro-MPD使用了非阻断PD-L1纳米抗体，确保其生物学活性全部依赖于对肿瘤原位靶蛋白的降解引发，最大程度的减小了对正常组织的影响。

2）可被肿瘤微环境蛋白酶切割激活的穿膜肽，负电氨基酸构成的遮蔽肽使穿膜肽暂时失活，只有在肿瘤微环境中被切割后，才会暴露穿膜肽，实现肿瘤靶向和特异性降解。

通过对蛋白酶切割linker设计的优化，Pro-MPD在细胞层面展现出极高的降解活性和免疫细胞激活能力，在小鼠模型上成功展示了其与商业化PD-L1阻断抗体类似的抑制效果，同时带来了更好的肿瘤浸润。原位激活设计带来的肿瘤靶向性使Pro-MPD具备成为新一代肿瘤免疫治疗药物的潜力。

B细胞特异性降解策略——SelecTACB

接下来，陈鹏教授团队进一步探索了具有“细胞选择性”降解策略的可能性。许多疾病相关的抗原在不同类型的免疫细胞中同时表达，例如CD40在B细胞和树突状细胞中均高表达，然而阻断B细胞中的CD40则更有治疗价值。基于这一需求，团队于2025年报道了B淋巴细胞选择性的膜蛋白降解策略SelecTACB[4]。

对于受体依赖的膜蛋白降解策略，其降解效率会受到不同细胞类型中受体表达量差异的影响，因而难以实现通用的膜蛋白降解。但这一表达差异正好可以被用于开发特定类型细胞的膜蛋白降解策略。

研究团队通过利用CD22在B细胞中特异性高表达的特征，通过对靶向CD22纳米抗体的筛选，优并进一步与B 细胞膜蛋白抗原（包括CD40、ICOSL、BCMA）的靶向纳米抗体融合，构成了B 细胞选择性降解剂SelecTACB。

后续实验展现了SelecTACB优秀的降解效率与选择性，2小时内即可完成B细胞表面CD40的大部分降解，而对T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞上的CD40表达没有影响。SelecTACB第一次解决了膜蛋白靶向降解技术在免疫细胞上的选择性难题，有望为自身免疫性疾病的治疗提供更多“精准调控”的可能。

从GlueTAC到Pro-MPD，再到SelecTACB，陈鹏教授团队的研究分别解决了meTPD领域的关键瓶颈：共价交联增强靶标捕获与降解效率、肿瘤微环境响应实现脱靶风险控制、特定受体介导降解赋予细胞选择性。这些系统性探索不仅提升了膜蛋白靶向降解的效率与精准性，更为开发针对膜蛋白的下一代治疗技术奠定了基础。

专家访谈
北京大学 陈鹏教授

陈鹏，北京大学研究生院常务副院长，北京大学化学生物学系教授，北京大学-清华大学生命科学联合中心高级研究员、博士生导师，研究兴趣主要集中在化学与生物学的前沿交叉领域，试图通过化学家的知识与手段，为生命科学的探索提供一系列崭新的工具和研究方式。曾获国家自然科学奖二等奖，何梁何利基金科学与技术创新奖，科学探索奖等荣誉，入选首届新基石研究员。

医药魔方Pro：回顾您的科研生涯，从早期的遗传密码子扩展技术、生物正交化学，到现在的靶向蛋白降解，这一演进的内在逻辑是什么？是否有某个关键研究节点或契机，让您关注并发展meTPD这一新的方向？

陈鹏教授：化学生物学是一门年轻的学科，其通过开发和利用化学工具来解析生命科学的奥秘，并干预疾病的发生和发展。2009年我刚回国的时候，相关学科在国内还处于早期阶段，那时既需要同国外的研究者在竞争与合作中推动新工具开发和新技术应用，同时亟需在国内推动化学生物学学科的建设工作。

基于此，我们从“为生命科学研究提供创新工具”出发，聚焦蛋白质化学生物学的研究方向，率先在国际上提出生物正交剪切反应和蛋白质“脱笼”技术等概念，为活细胞内生命过程的时间-空间动态解析提供了强有力的工具，并陆续在激酶、组蛋白等研究中取得了重要的成果。

我们科研团队在持续发展生物正交化学、遗传密码子拓展、邻近标记和特异性偶联技术等工具的同时，也在一直思考化学生物学如何更好地应用于包括疾病诊断和治疗在内的临床转化研究中。

区分于以PROTAC为代表的胞内蛋白质靶向降解技术，2020年报道的LYTAC技术[5]首次明确提出了“膜蛋白靶向降解”的概念，当时我们团队正在开展共价抗体和多特异性抗体的开发工作。受到LYTAC工作的启发，我们意识到基于遗传密码子拓展技术制备的“共价抗体”很适合作为膜蛋白的靶向降解模块。同时，为了避免LYTAC技术因依赖细胞表面特定“内化受体”而造成的降解效率差异和对细胞通路的影响，我们选择使用了化学穿膜肽介导的“内化受体非依赖型”降解路径，通过使用课题组积累的转肽酶定点连接策略，于2021年报道了GlueTAC技术[2]。当时该研究领域尚处于起步阶段，在开展该工作的过程中，团队系统思考了未来的发展方向，梳理出了第一代、第二代和第三代降解技术可能的演进路线，并在指导我们自己研究工作的同时，又在Science撰写了综述文章供同行交流。

总之，在过去的五年里，meTPD技术获得了爆炸性地发展，BHV1400分子更是即将进入临床III期研究。未来，meTPD技术自身不但可为传统策略难以解决的基础研究和临床问题提供新的方案，其与包括免疫治疗、抗体药物偶联物（ADC）和基因疗法等在内的临床治疗技术的有机结合也将大有可为。

医药魔方Pro：本综述将现有的meTPD技术分为三大类（内化受体依赖、膜E3连接酶依赖、细胞表面蛋白独立），这三条技术路径各自最有可能率先在哪类疾病治疗中取得突破？

陈鹏教授：内化受体依赖型meTPD技术的代表性工作是LYTAC，可能会率先在自身免疫性疾病或者肝脏代谢性相关疾病中获得突破。LYTAC技术非常适合做细胞外的蛋白清除。该技术依赖的ASGPR受体在肝脏细胞上分布非常广泛，GalNAc（ASGPR的配体）递送技术在核酸药物中已获得临床验证，安全性较高。因此，针对肝脏表面蛋白或需经肝脏清除的循环致病蛋白（如某些酶、脂蛋白）的治疗最可能率先成药。同时，利用CI-M6PR在全身的广泛分布，也可以进行全身循环系统中的自身反应抗体的广泛清除，从而治疗某些特定的自身免疫疾病。

膜E3连接酶依赖类的代表工作则是AbTAC[6]，其率先突破的领域有可能是实体肿瘤。以AbTAC为例，该技术主要利用膜表面的 E3 连接酶（如 RNF43 或 ZNRF3）。RNF43在多种肿瘤（如结直肠癌、胰腺癌）中高表达，或者与肿瘤驱动基因密切相关。这使得该技术具有天然的“肿瘤靶向性”。

而以GlueTAC为代表的“内化受体非依赖型”meTPD技术，不需要任何细胞表面的内吞受体，理论上在所有的降解技术中具有最广泛的适用性，有望在一些难治性的，缺乏特定免疫原性的冷肿瘤的靶向和免疫治疗中获得突破。尤其是通过对GlueTAC进行工程化改造并携带特殊抗原肽（如公共抗原、病毒抗原），借助其经历“内体-MHC交叉呈递通路”的机制，可以将一些免疫原性低的肿瘤细胞原位改造为具有高免疫原性的“类抗原呈递细胞”，激活免疫微环境。

医药魔方Pro：目前全球已有多款PROTAC药物进入临床后期，而meTPD尚处于早期阶段。meTPD要实现规模化临床转化，需要跨越哪些障碍？

陈鹏教授：第一是膜蛋白降解药物的构造和药代动力学问题。现有的膜蛋白降解“嵌合体”的构造形式多样，包括小分子，蛋白药物以及核酸、多肽等等，但最终哪种构造形式更好，还需要更多临床前的实验数据做评估。同时，现有的膜蛋白降解“嵌合体”往往以蛋白为载体，同时辅助以M6P/Tri-GalNac, 穿膜肽等小分子、糖分子或多肽配体。复杂的小分子修饰会导致药物的体内药代动力学复杂，对最终成药性构成挑战。

第二是药物自身的“受体竞争与饱和”问题。膜蛋白降解往往依赖细胞表面的特定内化受体（如 CI-M6PR 或 ASGPR）来“拖拽”目标蛋白进入细胞。这带来了一个独特的“与内源性配体竞争”的药理学难题，这些受体在体内原本就具有其天然功能（如转运体内的酶或代谢物）。进入体内后，必须与体内大量的天然配体（Native Ligands）竞争受体结合位点。如果受体被天然配体占满，药物就很难发挥效果。同时，药物占据受体也会影响受体自身的功能。无法实现完全的生物正交。

第三是现有的膜蛋白降解往往缺乏组织和细胞的选择性。“受体依赖型”嵌合体往往利用全身广泛表达的M6PR/TfR等受体，而“受体非依赖型”嵌合体则缺乏选择性，可能造成体内广泛的脱靶毒性。

第四是膜蛋白降解药物的免疫原性问题，现有的膜蛋白降解嵌合体大都包含非天然成分。进入人体后非常容易产生免疫排斥反应，产生“抗抗体（ADA）”。ADA 不仅会中和药物使其失效（加速清除），还可能引起严重的过敏反应或免疫介导的副作用。由于膜蛋白降解嵌合体结构更为复杂，这一风险比普通单克隆抗体更高。

医药魔方Pro：未来3-5年，靶向蛋白降解领域有哪些重要的突破方向？

陈鹏教授：膜蛋白降解作为靶向蛋白降解领域的新兴赛道，目前仍处于探索的“蓝海阶段”，未来3-5年的核心突破具体可归纳为以下三方面：

首先是跨类型膜蛋白降解技术的广谱性突破。细胞膜表面的蛋白家族具有高度多样性，除了当前研究较多的受体蛋白（如CD40、PD-L1）外，GPCR（G蛋白偶联受体）、离子通道、受体酪氨酸激酶（RTK）等均是疾病治疗的关键靶点——这些类型的蛋白或因结构特殊（如GPCR的七次跨膜结构）、或因作用机制复杂（如离子通道的动态构象变化），都难以利用现有技术实现靶向降解。未来针对这类“难降解”膜蛋白的专属工具开发，将打破当前技术的应用局限，覆盖更多此前无法触及的疾病靶点，为神经退行性疾病、心血管疾病等领域提供新的治疗思路。

其次是“降解+”概念的场景化延伸与落地。“降解”不再是单一功能，而是可与其他治疗机制结合的“核心模块”：一方面，多靶点共降解将成为复杂疾病的重要解决方案；另一方面，诸如“降解-药物偶联物（Degrader-Drug Conjugate, DDC）”与“前降解子（Pro-meTPD）”将进一步提升特异性。

最后是降解途径与功能的创新性拓展。当前膜蛋白降解多依赖溶酶体的“回收降解”途径，机制相对单一。未来的突破将体现在两方面：一是降解途径的拓展，例如探索“水解酶介导的直接切割”等。二是降解对象的拓展，从“完整膜蛋白”延伸至“蛋白的特定翻译后修饰（如磷酸化、糖基化位点）”、特定亚单位等，通过降解蛋白的功能结构域而非整体，可实现“精准抑制功能而不破坏其他生理作用”。同时，针对病毒入侵相关的“病毒包膜蛋白”（如新冠病毒的S蛋白）的降解技术开发，也将为抗病毒治疗提供“从抑制感染到清除病毒颗粒”的新策略。

医药魔方Pro：未来5-10年，蛋白降解技术会与哪些领域（如AI、基因治疗等）产生深度融合？这种跨界创新可能会解决当前蛋白降解领域的哪些关键痛点，又可能催生出哪些全新的治疗范式？

陈鹏教授：未来5-10年，随着AI技术的大规模普及，“AI for science”一定会对蛋白质降解药物的开发产生巨大的促进作用，并且解决降解领域的一系列“卡脖子”问题。

首先，与AI的融合会极大促进某些“不可成药蛋白”（如GPCR蛋白、离子通道蛋白）的结合剂的开发。目前，膜蛋白降解的靶点拓展所面临的一大掣肘就是缺乏一些特定膜蛋白的有效结合剂。利用AI进行蛋白质的理性设计会帮助我们获得更好的结合剂。将降解应用到更多的传统“不可成药蛋白”上。

其次，蛋白降解技术与基因治疗、mRNA疗法的融合，可以促使我们开发invivo Degrader （体内降解子）。例如，我们可以在肿瘤部位利用mRNA递送技术原位生成降解子以降解目标蛋白。通过mRNA原位递送表达的方法，可以最大程度避免降解子带来的脱靶效应，并且只需要一次给药，就可以维持比较长的治疗效果。

膜蛋白降解技术作为一种新兴的技术，还有可能和抗体偶联药物，放射性核素相融合，构建DDC，RDC等新型诊疗手段，同时，降解还可以与疫苗相联合，以促进目标蛋白的抗原交叉呈递。未来，这些多种治疗的“整合”，可能会催生新一代“降解+”药物的出现。