11月14日，美国政府结束停摆重新开放后的第二天，仿制药办公室（OGD）就正式发布了《关于非肠道用、眼用或耳用仿制药中 pH 调节剂的豁免请求的考虑》的定稿指南。该指南为仿制药企业提供了pH调节剂与参比制剂（RLD）存在差异时申请豁免的明确说明，旨在解决长期以来因要求pH调节剂与RLD保持一致（Q1和Q2，即类型和含量均须一致）而引发的困境。

该指南曾于2022年4月发布指南草案征求意见，最终指南新增了路径说明，建议ANDA申请人在提交申请前，通过受控通信（Controlled Correspondence，CC）请求FDA对其拟开发的处方与RLD进行评估，之后申请人可考虑在ANDA中提交314.99(b)豁免请求，以支持pH调节剂差异。尽管申请人也可以选择不与FDA沟通就直接提交豁免请求，但其风险显而易见。

豁免请求应包括以下内容：差异的科学合理性、差异对产品质量和安全性的影响评估、以及与RLD的对比分析。指南列举了一些可能豁免pH调节剂差异的情况，并指出在部分情况下差异超过5%也可能是合理的：

RLD规定pH调节剂应“适量”（quantum satis，q.s.）

RLD按需采用一种或多种pH调节剂

ANDA申请人证明pH调节剂差异不会影响产品最终质量属性

ANDA申请人证明增加或去除某个pH调节剂不会影响产品最终质量属性

不过指南也指出并非所有pH调节剂的差异都可获得豁免。例如，如果变更后的pH调节剂导致仿制药与RLD存在显著差异从而可能对患者安全性产生不利影响；导致形成不同形式的活性成分；或者采用了全新的、尚未在其他FDA获批药品中使用的pH调节剂。

此外，指南明确pH调节剂豁免和BE豁免是不同的考量。当pH调节剂存在差异时，该仿制药将不符合21 CFR 320.22(b)(1)规定的豁免体内BE证据的资格。然而，根据21 CFR 320.24(b)(6)的规定，当科学上合理时，可采用“FDA认为足以……证明生物等效性”的方法来确立BE。FDA建议申请人与其联系，讨论针对特定药品的BE方法。

经查识林数据库，我国CDE于2020年5月定稿的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中就已明确“申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性”。