肥胖是心血管疾病的重要危险因素，其危害不仅源于体重本身，还与脂肪分布密切相关。GLP-1受体激动剂司美格鲁肽已被证实能在非糖尿病人群中显著降低体重并减少主要不良心血管事件（MACE），但其是否主要通过减重而发挥心血管保护作用，尚未明确。 

近期，《柳叶刀》发表的SELECT试验预设分析给出答案：司美格鲁肽的心血管获益，与患者基线脂肪含量及体重减轻并无明显线性关联，而腰围变化虽有一定介导作用，也仅能解释约三分之一的效果。这一发现提示，司美格鲁肽的心血管保护机制远不止于“减肥”。 

SELECT试验是迄今为止在非糖尿病、体重超标（BMI≥27 kg/m2）且已确诊心血管疾病人群中规模最大的GLP-1RA心血管结局研究，共纳入全球41个国家、804个中心的17604名患者。研究将患者随机分组接受每周一次皮下注射的司美格鲁肽（2.4 mg，前16周剂量递增）或安慰剂，平均随访时间近40个月。 

此前结果已显示，司美格鲁肽相比安慰剂可降低20%的MACE风险（MACE定义为心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合事件）。本次预设分析进一步探讨了基线肥胖指标（体重、腰围）及其变化与心血管结局之间的关联。

除研究开始前的测量，体重每4周测量一次，直至第20周，此后每13周测量一次，直至治疗结束；腰围则在第20周时测量，后续每年测量一次，直至治疗结束。

结果显示，在不同基线体重和腰围水平的患者中，司美格鲁肽的心血管保护作用高度一致，未见异质性。例如，基线体重≤87.8kg、处于87.8 kg~101.6 kg之间和＞101.6 kg的人群，司美格鲁肽治疗可分别降低MACE风险29%、23%和7%；以男性106 cm、116cm，女性102 cm、112 cm分别作为腰围切点，三组患者在司美格鲁肽治疗后MACE风险分别降低30%、10%和19%。基于BMI和腰围-身高比的结果也是相似的。 

进一步分析发现，基线肥胖程度本身与MACE风险相关：在司美格鲁肽组，基线体重每低5 kg，MACE风险降低4%；腰围每小5 cm，MACE风险同样降低4%。安慰剂组中也观察到腰围与MACE风险的类似关联，但体重与风险无关。 

而在“减肥幅度”和MACE获益的关联幅度方面，早期体重减轻无法预测后续获益：在治疗20周时，司美格鲁肽组患者的体重减轻幅度与后续MACE风险之间未发现线性或非线性关联。在第20周体重减轻的患者中，司美格鲁肽组的MACE发生率低于安慰剂组，但司美格鲁肽组患者无论体重减轻≥5%还是＜5%，其MACE发生率均相似。对第104周时体重减轻幅度与整个研究期间MACE风险的分析显示，总体模式相似。 

腰围变化则具有一定预示作用：司美格鲁肽组中，20周时腰围减少越多，后续MACE风险越低，呈线性趋势。第104周时关联相似，腰围减少幅度越大，试验期间MACE风险越低。安慰剂组中未见此关联。

进一步统计模型显示，治疗过程中体重变化几乎不影响司美格鲁肽对MACE风险的降低效应；而腰围减小仅可解释33%的MACE获益。 

这些发现提示，正如大量证据显示内脏脂肪比外周脂肪对代谢和炎症不良影响更大，中心性肥胖的减少可能有助于司美格鲁肽的心血管获益。同时，大部分心血管保护作用是通过独立于脂肪减少的其他机制实现的——研究者推测，其中的作用可能包括直接改善内皮功能、抗动脉粥样硬化、调节全身炎症反应、降低血压与血脂等。 

论文指出，这一研究结果结合现有证据表明，司美格鲁肽以及其他GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）应被重新定位为“疾病修饰疗法”，而不仅仅是血糖控制或减重药物。这项分析显示，无论基线体重超标情况如何、治疗期间减重效果如何，司美格鲁肽都能带来心血管保护作用，这对临床实践具有重要意义，或许我们不应只基于BMI阈值或减重目标来判断患者是否适用司美格鲁肽治疗。《柳叶刀》同期评论文章同样指出，其适用人群可能扩展到更广泛的高心血管风险人群，例如具有心肾代谢多重疾病特征或不同肥胖表型的患者。 

随着未来的研究更深入探索GLP-1RA更广泛的心血管保护机制，或将为更广泛的临床应用带来洞见。