近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。司美格鲁肽在欧盟获批新适应症，并公布一项积极的3期临床试验数据，该试验验证了司美格鲁肽对亚洲肥胖患者的疗效。曾被知名产业媒体猎药人（Drug Hunter）评为2024年度十大明星分子之一的口服多肽疗法icotrokinra向欧盟递交上市申请，用于治疗12岁及以上中度至重度斑块状银屑病（PsO）成人与儿科患者，并在一项3期临床试验中表现积极。大睿生物（Rona Therapeutics）向澳大利亚人类研究伦理委员会（HREC）递交其小干扰RNA（siRNA）疗法RN3161的临床试验申请，旨在为超重及肥胖人群提供可长期维持的减重疗法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

司美格鲁肽：在欧盟获批新适应症，并公布一项3期临床试验数据 

诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已批准更新Rybelsus（口服司美格鲁肽）的标签，以体现其在SOUL试验中确认的心血管获益。在该3b期临床研究中，Rybelsus用于治疗患有2型糖尿病并伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾病（CKD）患者，患者的主要不良心血管事件（MACE）风险较安慰剂组显著降低14%。根据新闻稿，此次更新使Rybelsus成为欧盟范围内在2型糖尿病治疗中证实具有心血管获益的首个口服GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）。 

近期，The Lancet Diabetes & Endocrinology期刊上发表了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验STEP 11的积极结果。该试验评估了司美格鲁肽针对韩国和泰国BMI≥25 kg/m2的肥胖患者的疗效。结果显示，在生活方式干预的基础上，司美格鲁肽平均减重16.0%（12.8 kg），96%的患者实现减重≥5%这一具有临床获益意义的目标，近半数患者在治疗结束时摆脱超重（即BMI≤25 kg/m2）。此外，司美格鲁肽还展现出多重代谢益处，显著改善了血糖指标（如HbA1c）、C反应蛋白（CRP）、血压和血脂水平。

Icotrokinra：向欧盟递交上市申请，并公布3期试验结果

强生（Johnson & Johnson）宣布已向EMA递交申请，寻求其与Protagonist Therapeutics公司联合开发的在研、每日一次口服多肽疗法icotrokinra上市，用于治疗12岁及以上中度至重度斑块状银屑病成人与儿科患者。Icotrokinra是一款潜在“first-in-class”的靶向口服多肽，能够选择性阻断IL-23受体（IL-23R）。IL-23在中度至重度斑块状PsO的致病性T细胞活化中起着关键作用，是PsO和其他皮肤病、风湿病和IL-23介导肠胃病中炎症反应的基础。强生在今年7月已为该疗法向美国FDA递交新药申请（NDA），用于治疗相同适应症。值得一提的是，它曾在今年4月被知名产业媒体猎药人评为2024年度十大明星分子之一。

近期，强生还公布了icotrokinra用于治疗中度至重度PsO的3期研究疗效与安全性结果。对ICONIC-ADVANCE 1与2两项3期研究的分析显示，icotrokinra在第16周同时达到两项共同主要终点；在多个时间点（包括第16周与第24周），其在皮损清除度方面优于获批疗法。安全性方面，未发现新的安全性信号，icotrokinra与安慰剂的不良事件发生率相当，且截至第24周在数值上低于获批药物。 

在ICONIC-LEAD停药/再治疗研究中，icotrokinra至第52周维持了持续的皮损清除，安全性表现良好，未见新增安全性信号。试验于第24周对达到银屑病面积与严重程度指数90%改善（PASI 90）的成人应答者进行再随机分配；结果显示，第52周维持PASI 90的比例，icotrokinra组显著高于安慰剂组（84% vs 21%；p<0.001）。此外，在青少年人群中，第52周时持续接受icotrokinra治疗满52周者有86%达到PASI 90；而第16周由安慰剂转入icotrokinra者有77%达到PASI 90。

RN3161：向澳大利亚人类研究伦理委员会递交临床试验申请

大睿生物宣布，该公司自主研发的RN3161已向澳大利亚人类研究伦理委员会递交临床试验申请。RN3161是一款靶向INHBE的GalNAc-siRNA，旨在为超重及肥胖人群提供可长期维持的减重疗法。研究发现，INHBE基因主要在肝脏中表达，编码的Activin E蛋白可调控脂肪代谢。INHBE已成为改善肥胖治疗的高潜力靶点。RN3161能够通过精准沉默INHBE减少脂肪、同时保持瘦体重，从而区别于现有减重治疗方式。该产品优化的GalNAc递送设计与化学修饰组合降低了脱靶风险。

在临床前研究中，低剂量单次给药后即观察到INHBE mRNA表达下调超过90%，在效力与持久性上也表现良好。临床前研究还显示，RN3161可实现超过半年的基因沉默效应，有望将给药频率降低至每年仅1–2次，显著提升患者依从性和长期管理潜力。