FDA于8月14日批准了Papzimeos（zopapogene imadenovec-drba），成为美国首个用于治疗复发性呼吸道乳头状瘤病（Recurrent Respiratory Papillomatosis，RRP）的疗法。申办方Precigen曾在2023年8月宣布获得FDA的同意将1/2期研究作为单个关键试验，利用人乳头瘤病毒（HPV）特异性免疫反应作为替代终点以支持加速批准。然而FDA走得更远，直接授予了完全批准。

RRP是一种罕见疾病，其特征是HPV诱导的气道乳头状瘤反复出现，患者通常需要多次手术。Papzimeos是一种基于非复制型腺病毒载体的免疫疗法，旨在刺激患者的免疫系统对抗病毒感染的细胞，从而控制疾病进程。此次批准基于一项单臂、开放标签的1/2期剂量递增加剂量扩展研究，评估了Papzimeos在过去12个月内接受过三次或以上手术的成人RRP患者中的安全性和有效性。

至少在罕见病领域，Prasad也许并非如外界所说那样保守

在FDA的批准公告中，CBER主任Vinay Prasad医学博士指出，随机试验并非批准医疗产品所必需，在某些情况下，单臂试验等非传统研究设计同样可以满足需求。他强调，FDA始终要求针对具体医疗产品和疾病提供恰当的临床研究，对于面向数千万健康人群的产品与面向数百或数千名患有独特疾病的患者的产品，其要求必然不同。值得一提的是，Prasad一贯对FDA放宽临床要求加速审批持有批评态度。就在批准该药不久前，他还经历了一场离职10天又回归的动荡事件。

FDA的监管框架长期以来一直认可基线对照和其他历史性对照试验用于证明药物有效性。2019年12月发布的《证明人用药品和生物制品的有效性的实质性证据》指出，实质性证据的有效性标准需要专家判断，包括接受那些“确定性低于随机对照研究”的研究设计。2001年5月适用的ICH《E10 临床试验中对照组的选择》明确承认基线对照研究是一种在特定情况下适用的历史性对照组类型。在罕见疾病领域，FDA在2024年12月发布的《关于严重病症的加快审评计划 - 药品和生物制品的加速批准》修订指南提到，在罕见疾病中，单臂试验可能是重要的选择，前提是这些疾病具有明确的病理生理学和疾病进程。从本质上讲，历史性对照被法规认可，可以成为“充分且良好对照的研究”，从而支持FDA对有效性的结论。

但除了指南层面，监管机构对非传统研究设计的接受还是需要基于大量经验并运用判断力。Papzimeos的批准有助于申办方理解在何种情况下基线对照研究是合适的。

行业专家James E. Valentine 和Sarah Wicks 基于当前可以获得的信息对这项批准进行了分析，编译要点如下，可供参考。

为什么单臂试验适用于RRP

RRP在美国大约影响27000名成年人，此前没有FDA批准的疗法。该疾病以复发性、快速生长的乳头状瘤为特征，需要频繁手术。由于手术后乳头状瘤的复发几乎是普遍现象，单臂研究允许与疾病已知的自然史进行有意义的比较，因为不复发（定义为在研究期间无需手术）可以可靠地归因于治疗效果。这类似于实体瘤试验，自发的肿瘤消退极为罕见，因此单臂研究一直是主要方法。

在Papzimeos的1/2期研究中，主要疗效终点是完全缓解（Complete Response），定义为治疗后12个月内无需RRP手术的患者比例。关键的次要终点包括HPV特异性免疫反应、通过Derkay评分衡量的乳头状瘤生长程度以及通过声音障碍指数-10（Vocal Handicap Index-10，VHI-10）衡量的生活质量。

为了招募足以检测到治疗效果的人群（即，充分富集研究），研究招募了在过去12个月内接受过三次或以上手术的RRP患者。这意味着如果患者未接受治疗，他们更有可能复发并需要额外手术。在伦理上，如果采用传统研究设计，将患者随机分配接受安慰剂12个月是不道德的。

主要终点的治疗假设是客观的（手术）和大幅度的（完全缓解），这两个关键特征有助于减少或克服可能与开放标签试验相关的偏倚。知晓治疗分配不太可能影响受试者对以手术干预为结果的感知、行为和结果报告。

申办方和研究者对于RRP中HPV诱导乳头状瘤的病理生理学有着深刻理解。Papzimeos对疾病因果途径作用机制产生影响，如它产生了针对HPV 6和HPV 11的特异性T细胞反应，这使得FDA有理由相信，尽管缺乏对照，但偏离预期自然史的情形应归因于药物。

单臂试验常见于罕见病药物批准

Papzimeos的批准并非孤立事件。在过去一年中还有多个案例表明罕见病单臂研究能够建立有效性。从2024年8月至今，FDA批准的22种新型非肿瘤罕见病药物中，近20%（4种）是基于单臂试验批准的；除了Papzimeos，还包括：

2024年11月批准的Kebilidi（eladocagene exuparvovec-tneq），用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症；

2024年12月批准的Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGvHD）；

2025年2月批准的Gomekli（mirdametinib），用于治疗I型神经纤维瘤病（NF1）。

这些案例都显示出FDA不断进步的认知，即满足实质性有效性证据的要求应当与产品和患者群体具体情况进行协调，灵活考量。

FDA近期针对罕见病药物的一大利好是罕见病证据原则（RDEP），并即将推出Bespoke极罕见病定制疗法新通道。

值得关注的是，我国已开始在更广泛的肿瘤治疗领域探索单臂试验支持常规批准，CDE刚于8月20日发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药物常规上市申请技术指导原则（征求意见稿）》。