EGFR 突变是肺癌中常见的基因突变。三代 EGFR-TKI 虽已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案，但在治疗中仍然存在许多局限性和挑战。

9 月 3 日，在「丁香园 Insight 数据库 &丁香园肿瘤时间」联合举办的线上讲堂中，我们特邀中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士、张力教授团队青年医生 马宇翔医生，对「晚期 EGFR 突变 NSCLC 治疗进展」进行了全面的介绍、分析。

对于疾病进展风险高的 EGFR 突变 NSCLC 患者，三代 EGFR-TKI 单药治疗效果有限。为了进一步提高针对这类患者的治疗效果，临床上广泛探索了以三代 EGFR-TKI 为基础的一线联合治疗模式的效果，治疗组合包括「三代+化疗」、「三代+双抗」、「三代+抗血管」。

在「三代+化疗」模式中，奥希替尼+化疗已在 FLAURA2 研究中取得了显著优于奥希替尼单药的效果，ITT 人群中 mPFS 为 25.5个月 vs 16.7 个月，中国人群 mPFS 为 27.4个月 vs 22.3 个月 。今年 ELCC 上公布的第 2 次中期分析数据显示，奥希替尼+化疗的中位 OS 尚未达到，奥希替尼单药组为 36.7 个月（HR=0.75，P=0.0280），在总生存期方面也显示出了获益趋势。不过，联合治疗组的毒性也随之升高。

在「三代+双抗」模式中，与奥希替尼单药相比，埃万妥单抗+拉泽替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC（MARIPOSA 研究）显著延长了患者的 mPFS：ITT 人群中， mPFS 为 23.7个月 vs 16.6 个月；中国队列中， mPFS 为 27.5个月 vs 18.3 个月。同时，联合治疗组的中位 OS 也显著更长（未达到 vs 36.7 个月）。在脑转移、高风险亚组患者中，联合治疗也显示出治疗优势。

值得注意的是，埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗组的副作用也显著上升，近一半患者因不良反应导致在前 4 个月内中断用药，静脉血栓栓塞（VTE）和输注相关反应（IRR）等特殊 AE 需要额外关注。不过，在另一项 PALOMA-2 研究中，研究人员正在评估埃万妥单抗（皮下）+拉泽替尼的效果。已公布的初步结果显示，患者的不良事件发生率有明显降低，而且 ORR 依然达到了 77%，没有受到影响，PFS 和 OS 值还在评估中。

此外，研究人员也在探索「三代+抗血管」是否能够达到 1+1＞2 的治疗效果，例如奥希替尼+雷莫西尤单抗、奥希替尼+贝伐珠单抗等。不过，从已有的结果来看，三代 EGFR-TKI +抗血管药物联合一线治疗的疗效不一，同时联合后的不良反应高。

马宇翔博士指出，总体而言，以三代 EGFR-TKI 为基础的一线联合治疗在 PFS 上都看到了获益，OS 仍有待观察，而且毒副反应相对较高。因此，临床医生在给患者进行治疗时，选择单药还是联合治疗，需要从联合治疗的 PFS、OS 获益情况，毒性增加情况，患者的临床特征、分子特征，患者治疗偏好等方面来综合考虑做决定。

尽管三代 EGFR-TKI 已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗优选，但耐药性依然不可避免。如何克服三代 EGFR-TKI 耐药，进一步提升患者长期生存，是当前临床亟待解决的另一挑战。

从分类来看，EGFR-TKI 耐药可分类原发性耐药和获得性耐药。按三代 EGFR-TKI 耐药后的进展模式，又可分为寡进展和广泛进展。其中，寡进展定义为出现≤3 个转移性病灶，可接受局部治疗的进展；广泛进展定义为多个系统的进展，通常无法通过局部疗法进行控制。

从耐药机制来看，三代 EGFR-TKI 获得性耐药机制分为 on-target 耐药、off-target 耐药和未知机制耐药。其中，大部分患者属于未知机制耐药。

三代 EGFR-TKI 的耐药不可避免，目前指南推荐的含铂双药化疗， mPFS 仅 5 个月。当前共识推荐根据不同进展模式、耐药机制，进行个体化精准治疗。建议对所有三代 EGFR-TKI 耐药的患者进行耐药机制检测。检测优选 NGS ，如果 NGS 不可及，则至少需要进行 EGFR 和 MET 信号通路的检测。

对于寡进展的患者，共识推荐三代 EGFR-TKI 联合 LAT，如放疗、手术、射频消融、冷冻消融等 。

对于广泛进展的患者：如果 MET 扩增或者过表达，推荐使用奥希替尼联合 MET-TKI 双靶双口服，免化疗方案；其他耐药机制，可以选择化疗、已获批的其他不考虑耐药机制的治疗方案或参加临床试验；如果耐药机制为驱动基因突变患者，也可考虑相应的精准治疗药物（如 HER2 突变：HER2 ADC )。

不过马宇翔博士也在演讲中指出，随着一线治疗模式的变化（联合治疗），可能会影响后线治疗模式选择，这需要进一步研究和探索。