高甘油三酯（TG）血症是常见的血脂异常，与动脉粥样硬化风险增加有关，尽管现有降脂药物在一定程度上可调控血脂，但对甘油三酯的降低效果有限。

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表ESSENCE–TIMI 73b临床试验结果，在伴有心血管风险升高的中度高甘油三酯血症患者中，每月注射一次新型反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen相较于安慰剂可将甘油三酯水平降低近60%，85%以上患者实现甘油三酯水平＜150 mg/dL的达标状态。

Olezarsen是一种靶向APOC3 mRNA的ASO，旨在抑制机体产生载脂蛋白C-III（APOC-III），APOC-III是一种在肝脏中产生的蛋白，可调节血液中的甘油三酯代谢。

此次发表的ESSENCE–TIMI 73b研究是一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，主要纳入中度高甘油三酯血症（甘油三酯水平150~499 mg/dL）且心血管风险升高的患者。患者按1:3比例分配至50 mg或80 mg剂量队列，在各队列内按3:1随机接受每月一次皮下注射olezarsen或安慰剂。治疗期为12个月，随后进行13周的安全性随访。 

主要疗效分析在接受至少一剂olezarsen或安慰剂治疗的1349名患者中进行（olezarsen 50 mg组254例，olezarsen 80 mg组766例，安慰剂组329例）。这些患者中位年龄为64岁，40%为女性，基线甘油三酯水平中位数为238.5 mg/dL，96.3%的患者正在接受至少一种降脂治疗。 

治疗6个月后，经安慰剂校正后，olezarsen 50 mg组和80 mg组的甘油三酯水平分别较基线降低58.4%和60.6%（P均<0.001），疗效显著且持续至12个月（经安慰剂校正分别降低50.7%）。 

而且，多达近90%接受olezarsen治疗患者实现了甘油三酯水平＜150 mg/dL的达标状态（50 mg组85.0%、80 mg组88.7%），而安慰剂组仅12.5%。

甘油三酯之外，olezarsen也显著降低了多种致动脉粥样硬化脂蛋白指标。例如，6个月时，APOC3水平下降62%~70%，非HDL-C水平降低约22%，残余胆固醇降幅达66%~68%，载脂蛋白B（ApoB）也下降约15%。 

值得注意的是，LDL-C水平未见明显变化，提示olezarsen的作用机制独立于经典胆固醇代谢途径。 

在安全性方面，Olezarsen整体耐受性良好。治疗期间以及最后一次注射olezarsen或安慰剂后28天内，各试验组不良事件的发生率相似。Olezarsen组的注射部位反应比安慰剂组更常见，但多为轻度；肝酶升高、血小板减少等发生率与安慰剂组无显著差异，未出现符合Hy’s定律的严重药物性肝损伤高风险病例。尽管在糖尿病患者中观察到糖化血红蛋白轻微上升，但相比安慰剂，olezarsen治疗后胰岛素抵抗和β细胞功能未见明显改变。 

总体而言，这项大规模3期临床试验支持，在中度高甘油三酯血症患者中，每月一次olezarsen治疗可显著且持续降低甘油三酯及其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平，且安全性可控，有望为血脂管理提供新型、高效靶向治疗选择。 

Olezarsen已在2024年12月获得美国FDA批准用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯。期待这款疗法在高甘油三酯血症患者中也取得更多积极结果。