在人体中，有一类关键蛋白因缺乏稳定结构，长期被认为无法用传统小分子药物靶向，因而被视为“不可成药”。但这一局面正在改变。随着实验技术、计算方法和筛选平台的不断进步，越来越多科研团队和企业开始尝试攻克这类蛋白。近期，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表综述文章，系统梳理了这一领域的研究进展，并指出：“虽然这些蛋白看似难以靶向，但并非全无可能。未来几年，我们或许能真正看到靶向无序蛋白的小分子药物进入临床，为这些难以攻克的靶点带来新希望。” 

“无序蛋白”的挑战

在现代药物研发中，长期以来的一条基本原则是“结构决定功能”。科学家通常通过解析蛋白的高分辨率结构，识别其结合口袋，并据此设计小分子药物实现精准干预。然而，随着研究的深入，人们逐渐发现，人体中的一类关键蛋白并不遵循这一规律——它们没有固定的三维结构，形态灵活多变，传统药物难以结合，因此被贴上了“不可成药”的标签。 

这类蛋白被称为“内在无序蛋白”（IDPs），或含有“内在无序区域”（IDRs），广泛存在于调控类蛋白如转录因子和信号分子中。它们在多种重大疾病中发挥重要作用，例如癌症中的MYC、雄激素受体（AR），阿尔茨海默病中的tau和Aβ，以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中的TDP-43和α-synuclein。尽管这些蛋白在疾病发生和进展中扮演着核心角色，却因缺乏稳定结构而长期难于被传统小分子药物靶向。 

更具挑战的是，许多无序蛋白并不是静态存在，而是呈现出高度动态的构象变化，与其他蛋白结合、被修饰或发生聚集，参与调控基因转录、信号传导甚至病理性蛋白沉积。正是这种高度动态的特性，使得它们难以被“锁定”或精准靶向，也成为药物研发中极具难度的一类靶点。 

间接出手：不直面目标，也能有效干预

尽管靶向无序蛋白面临诸多挑战，但研究者并未因此却步。相反，越来越多的团队正积极探索多种策略，从不同角度切入，试图干预这些结构灵活蛋白在疾病中的病理功能。 

其中一类策略是间接干预，即不与无序区域本身结合，而是从蛋白的表达调控、翻译过程或修饰机制等环节下手，打断其功能链条。例如，MYC是一种广泛参与多种癌症发展的转录因子，结构上高度无序，传统药物难以直接作用。研究人员发现，其表达受转录调控因子BRD4影响，因此开发出BRD4抑制剂JQ1，借助调控网络上游环节来降低MYC活性。这种间接方式虽然未直接靶向MYC本身，但在一定程度上仍能抑制肿瘤进展。类似的机制也出现在神经退行性疾病中。以阿尔茨海默病为例，tau蛋白的过度磷酸化会促使其异常聚集，是疾病发展的关键一步。因此，研究者尝试靶向CDK5激酶，通过调节修饰过程来间接干预tau的致病行为。 

此外，间接干预还可以通过阻断无序蛋白的蛋白–蛋白相互作用来实现。许多无序蛋白依赖与其他蛋白的结合发挥功能，而这种结合往往发生在有序蛋白的一端。例如，p53蛋白的活性受到MDM2的调控，后者通过结合p53的无序区域促进其降解。研究人员通过开发MDM2抑制剂，成功实现对p53功能的恢复，这一策略已进入临床应用。同样，来自MYC蛋白的Omomyc肽段也被设计为与其结合伙伴MAX竞争，从而破坏MYC–MAX复合物，间接抑制MYC的致癌活性。 

还有一些策略则是通过调控无序蛋白的细胞定位来实现功能抑制。某些蛋白的功能依赖其准确的亚细胞分布，而异常定位常常与疾病相关。例如，未磷酸化的AR通常被运出细胞核并降解，但在癌症中，CDK9介导的磷酸化会阻止这一过程，导致AR异常积聚。抑制CDK9可改变AR定位，从而削弱其致病作用。 

直接狙击：不再回避“无序”

尽管间接干预策略在某些情况下已取得积极进展，但在许多疾病中，无序区域本身往往是病理机制的核心。而简单地去除整条致病蛋白，可能引发严重的副作用或破坏正常生理功能。因此，如何在保留关键功能的同时，精准靶向无序区域，成为攻克这一类“难以成药”蛋白的重要方向。 

近年来，随着分子模拟、结构筛选、表面等离子共振（SPR）、核磁共振（NMR）等技术的不断进步，科研人员已识别出一批能够直接结合内在无序蛋白的小分子候选药物，哪怕这些结合位点并不具备传统意义上的稳定结构。 

以MYC为例，这是一种在多种癌症中高度激活的无序转录因子。研究人员利用分子动力学模拟和NMR实验，发现小分子PKUMDL-YC-1205能够结合MYC的无序区域，并干扰其构象变化，从而发挥功能抑制作用。在另一项研究中，针对全无序蛋白NUPR1（与胰腺癌高度相关），研究人员通过热转移分析和建模筛选出老药trifluoperazine具有结合活性，并优化得到新分子ZZW-115，显著抑制了癌细胞的迁移和增殖。 

经典靶点AR的研究也取得突破。传统药物多聚焦于其配体结合区（LBD），但在晚期前列腺癌中，LBD常被剪切缺失，导致治疗失效。科学家通过筛选海洋海绵提取物，发现EPI-001可作用于AR的无序N端结构域，并有效抑制其功能。其优化版本EPI-7386目前已进入2期临床试验，成为靶向无序区域的代表性成果之一。

在神经退行性疾病领域，针对聚集型无序蛋白的研究也在不断推进。多项研究表明，一些小分子不仅能直接结合这些蛋白，还能有效阻断其病理性聚集过程。例如，ROCK抑制剂fasudil可结合α-synuclein，改善帕金森病模型中的运动功能；而针对Aβ蛋白的小分子ALZ-801则通过稳定其构象、抑制聚集，目前已完成3期临床试验，为阿尔茨海默病治疗带来新的希望。

创新“打法”：小分子、降解剂、生物制品齐上阵

为了找到能够精准作用于内在无序蛋白的药物，科学家们除了继续通过传统的小分子化合物筛选，还在不断探索更灵活的新方法。例如一种备受关注的策略是片段筛选（fragment-based screening）。与传统小分子相比，化学“片段”结构更小、形态更灵活，虽然初期活性不强，但能覆盖更广泛的化学空间。一旦发现这些片段能与蛋白某个区域发生结合，研究者就可以通过拼接、延伸等手段逐步构建出具有活性的完整分子。目前，该策略已被应用于α-synuclein、Aβ和tau等多个无序蛋白的初筛研究中。共价抑制剂也是另一类极具潜力的候选手段。这类分子通过与目标蛋白形成稳定的共价键，从而增强结合强度并延长作用时间。尽管可能存在一定脱靶风险，但已有多个成功案例，如靶向MYC、tau蛋白和AR的共价小分子，皆显示出良好的前景。 

针对难以通过传统手段抑制的无序蛋白，近年来兴起的一项策略是诱导其降解。这类技术通过设计双功能分子将目标蛋白引导至细胞的降解系统，让其被直接清除。其中最具代表性的是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）技术，它通过桥接靶蛋白和泛素E3连接酶，触发靶标的泛素化及蛋白酶体介导的降解。已有研究用该策略成功作用于AR和tau蛋白。此外，针对不同降解路径，研究人员还开发了能作用于溶酶体（LysoTAC）和自噬通路（AutoTAC）的降解分子，进一步拓展了蛋白降解在无序蛋白干预中的适用范围。 

除了靶向蛋白本身，部分研究还将干预的焦点上移至基因表达层面。例如，使用反义寡核苷酸（ASO）直接阻断无序蛋白的mRNA表达，或利用适配体（aptamers）来防止聚集型蛋白（如Aβ和α-synuclein）形成毒性聚集体，这些都为干预策略提供了新的维度。 

值得关注的是，大分子生物制品药物也正在逐步加入靶向无序蛋白的阵营。以阿尔茨海默病为例，FDA已批准的抗体药物lecanemab和aducanumab，就可结合Aβ蛋白，阻止其形成致病聚集体，已在临床中展现出实际疗效。此外，肽类药物也在这个领域扮演越来越重要的角色。一些环状或稳定构型的肽段可以精准锁定无序蛋白关键的结合界面。更进一步，这些肽分子还能作为先导结构，为后续开发类似功能的小分子药物提供模板与方向。 

这些研究成果证明，直接靶向无序蛋白不仅技术上可行，在多种重大疾病中也展现出良好的转化前景。随着更多机制被揭示、更多先导化合物被优化，未来有望看到更多新型靶向药物进入临床，为那些长期缺乏有效治疗手段的“不可成药”无序蛋白靶点带来真正的突破。