2025年7月，FDA发布了《用于新型联合疗法的癌症药物开发-确定单个药物作用的贡献》指南草案，征求意见截至2025年9月5日，用于指导开发癌症联合疗法的申办方证明新型联合用药方案中单个药物对总体治疗效果的贡献（contribution of effect）。适用范围主要针对以下三种类型的新型抗癌药物组合：

两种（或更多）尚未被FDA批准用于任何适应症的试验性药物；

一种试验性药物与一种（或多种）用于不同适应症的已批准药物；

两种（或更多）分别用于不同适应症的已批准药物。

指南未涉及以下两种情况：一是将试验性药物与同一适应症已获批药物联用，并与该已获批药物进行对比，即所谓标准治疗（SOC）的加载试验（add-on）；二是将已获批药物与之前已获批的固定联合疗法进行对比，且用于已获批适应症。同时，指南未涉及多药联用试验中的安全性/剂量设计及获益-风险评估。

指南主要阐述两种试验方法。

析因设计方法

指南推荐使用析因设计随机试验，其核心是证明每种药物对整体疗效的贡献。标准多臂随机设计包含联用组、各单药组及SOC组，可同时评估各疗法与SOC的比较并量化单药贡献。FDA提到2013年的《两种或两种以上联合应用的新试验药物的共同开发》根据不同单药活性情况推荐设计：

各单药均有效时，采用标准析因设计；

某一单药无效时，可采用改良三组设计（联用组、活性单药组、SOC组）。

适应性析因设计可通过预设规则（如停止无效组）提高研发效率，减少样本量和患者暴露风险，但需预先设定调整方案并严格控制统计误差（如Ⅰ类错误）。选择主要终点时，可考虑早期药效学/反应生物标志物（如客观缓解率+缓解持续时间），其优势是能更早获得结果，但需注意其可能无法完全预测长期临床获益（如无进展生存期/总生存期）。整个研发项目需最终证明各成分对组合疗效的贡献。

外部数据方法

指南也提出可利用外部数据证明联合疗法中单个药物的效应贡献，但需满足一定条件。

外部数据必须来自可比人群，包含详细混杂变量信息，且使用相似的评估方法。数据源选择方面，患者水平数据优于摘要数据，需严格评估其与试验组的可比性，包括时间、人群、入排标准及预后特征等。数据源证据效力依次为：同期临床试验患者水平数据、前瞻性患者登记数据、其他真实世界数据，以及来自已发表临床研究的摘要水平数据（仅用于假设生成）。

此外，使用外部数据时，需与FDA预先讨论方案、数据适用性、分析计划（包括处理偏倚的方法）和终点选择。完整的随机析因试验仍是首选，混合设计（随机试验+外部数据）可作为替代方案。

现行联合用药相关指南或者专门提及单药，或者仅提析因设计

经查阅识林主题词【联合用药】，简要罗列下列相关指南供参考（会员均可在主题词查阅）：

FDA在2023年3月发布的《支持加速批准肿瘤治疗药物的临床试验考虑》中提及需说明联合方案中单个药物的作用，但未详细阐述具体方案。在2023年12月发布的《药品和生物制品研发主方案》提及联合用药评估时可采用析因设计。

我国CDE在2021年11月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中明确指出，“联合治疗的核心评价点是联合用药的合理性，疗效析因是联合开发评价的核心要素。”在2023年3月发布的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》中提到，“如果联合用药的有效性非常突出，且申请人可以提供充分、合理的析因分析时，申请人也可以与监管机构沟通联合用药采用单臂试验（SAT）支持上市的可行性。”

EMA在2017年发布的《固定联合用药临床开发指南》提及可通过析因设计进行药效学分析，包括附加效果和协同效果，但未特别涉及单药评估。

ICH在1998年2月发布的《E9 临床试验的统计学原则》中指出通过析因设计可评估两种或以上治疗效果以及建立联合用药的剂量-反应关系。

值得一提的是，皮肤癌新疗法RP1被FDA拒批而引发争议，拒批理由之一就是RP1与O药联用的单臂试验不足以支持批准。