编者按：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物是治疗糖尿病和肥胖症的研发热点之一，目前全球已有超过80款相关药物或药物组合进入临床开发阶段，其中多肽疗法仍是主流。作为医药创新赋能者，药明康德旗下WuXi TIDES围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供多种类型的多肽，包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联药物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代GLP-1疗法。今年，多项研究进一步揭示了GLP-1在减重等领域的作用机制，并且挖掘出具有全新靶点的潜力多肽分子。本文将与读者分享2025上半年，多肽领域的重要前沿进展。

GLP-1减重机制新突破

以司美格鲁肽（Semaglutide）为代表的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是目前治疗肥胖和2型糖尿病的重要药物，其通过抑制食欲和调节代谢发挥减重作用。过往研究已知背侧迷走复合体（DVC）是GLP-1受体信号的关键脑区，而近期《细胞-代谢》的研究进一步找到了受影响的神经元亚群——表达腺苷酸环化酶激活多肽1（Adcyap1）的神经元。当孤束核Adcyap1+神经元被激活，小鼠的食物摄入显著减少，这些变化主要促进了脂肪减少，而不是瘦体重的流失。这些神经元通过极后区中的GLP-1R神经元间接激活，进一步调控下游与饱腹感相关的脑区。这些发现为开发靶向Adcyap1+神经元的抗肥胖疗法提供了新思路，有望在减少副作用的同时增强治疗效果。

在司美格鲁肽获批之后，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽（tirzepatide）是另一款备受瞩目的潜在疗法。替尔泊肽旨在通过同时激活两条肠促胰岛素通路从而改善血糖控制，在3期临床试验中显示出显著的减重效果。目前，FDA已经批准了替尔泊肽用于肥胖或超重的成人长期体重管理。

不久前，一篇《细胞-代谢》论文揭示了替尔泊肽在肥胖个体中诱导减重的潜在机制。在热量限制的肥胖小鼠中，长期的替尔泊肽治疗可以提升能量消耗并有效抑制能量摄入，从而实现减重。同时，治疗组的小鼠呼吸交换比降低，表明脂肪氧化得到了增强。在肥胖人群临床试验中，替尔泊肽同样增加了脂肪氧化率，并在自由进食测试餐中降低了食欲和热量摄入总量。根据这些临床前及临床结果，替尔泊肽的减重作用主要来自食欲抑制和脂肪利用增加。

此外，一篇发表于《自然-代谢》的论文揭示了替尔泊肽减重效果显著的原因。该研究发现尽管GIP受体激动剂和拮抗剂都能产生减肥效应，但两者的调控方式完全不同：GIP受体激动剂通过大脑中的GABA神经元直接发挥作用，完全不需要依赖GLP-1信号通路；而GIP受体拮抗剂则必须依赖GLP-1信号才能起效。而替尔泊肽作为GIP/GLP-1受体双重激动剂，实际上通过两条完全不同的通路触发了减重效果，实现“双管齐下”的效果，因此带来更加可观的减肥收益。

解锁GLP-1药物应用新场景

GLP-1RA因其显著的减重效果成为代谢性疾病领域的焦点，但这类药物的临床价值远不止于体重管理。从心血管保护、神经退行性疾病干预到改善外周血管功能，GLP-1RA通过多器官、多通路的调控机制展现出广泛的治疗潜力。今年上半年，就有多篇论文展示了其减重外突破性进展。

发表于《自然-医学》的一项研究对超过21万名开始使用GLP-1RA的糖尿病患者进行了全面分析，结果显示使用GLP-1RA与神经认知疾病风险降低相关，同时减少了癫痫发作、凝血功能障碍和呼吸道感染的风险。此外，GLP-1RA显著降低了心肌梗死、中风和心力衰竭的发生率，提示在心血管高危人群中具有应用价值。

除此之外，上半年还有多项研究解释了GLP-1RA在心血管疾病与神经系统疾病中的保护作用。《自然-衰老》的一篇论文借助阿尔茨海默病小鼠模型发现了GLP-1RA改善阿尔茨海默病病理的机制。研究显示，GLP-1RA治疗可以增强小鼠小胶质细胞的吞噬功能，促进抗炎表型，并通过激活AMPK信号通路来减少淀粉样蛋白的生成。同时，研究者还发现当阿尔茨海默病患者脑脊液中淀粉样蛋白过多时，血液中GLP-1水平往往非常低，这也间接提示了补充GLP-1RA的合理性。

另一项《自然-医学》研究对接受司美格鲁肽的肥胖患者进行了系统性的循环蛋白分析。分析结果显示，司美格鲁肽显著下调了炎症相关蛋白和致动脉粥样硬化蛋白，同时上调了脂联素等有益代谢因子。同时，司美格鲁肽使肥胖患者的血清蛋白谱更接近低心血管风险人群。这些结果说明在减重之外，司美格鲁肽具有直接的抗炎和器官保护作用。此外，《自然-医学》一项研究则发现司美格鲁肽与胰岛素联合治疗时，可以提升糖尿病患者的血糖达标时间。这些结论都表明GLP-1疗法不仅只是局限在减重，而是对多种疾病具有潜在健康益处。

多肽分子的新机遇

除了GLP-1疗法本身，科学家也在平行寻找不依赖GLP-1受体的新型减重靶点。这种针对不同通路的多肽联合疗法可能会进一步提升减重效果并减轻副作用。

例如，《自然》杂志上的一项研究通过计算预测模型，系统分析了2600多种激素前体蛋白水解片段，从中筛选出具有潜在生物活性的多肽——BRINP2相关肽（BRP）。BRP并不依赖GLP-1信号通路发挥作用，而是通过激活中枢神经系统（如孤束核）的FOS信号，显著减少摄食并增加脂肪氧化。此外，BRP与GLP-1RA联用可进一步增强减重效果，提示其可能作为联合疗法的候选分子。

另一项发表于《科学-转化医学》的研究介绍了一种肠道激素PYY肽，它通过激活下丘脑的Y2受体抑制食欲。研究通过对PYY进行氨基酸替换获得了新分子PYY1875，延长了其在体内的半衰期。在高脂饮食肥胖小鼠中，PYY1875与GLP-RA联用产生的减重效果比GLP-1RA单药提高50%。PYY1875通过激活孤束核Y2受体神经元，增强迷走神经传入信号，与GLP-1的中枢作用形成互补。目前该研究已经推动至1期临床试验，并展现出良好的安全性。

将不同功能的载荷与多肽偶联，所构成的多肽药物偶联物也成为产业兴起的新热点，目前已有超过30款多肽偶联药物入临床开发阶段。如今，科学界也在持续探索多肽偶联药物的作用机制与潜在应用。

例如，近期的一项《自然-代谢》研究就揭示了一种能阻断GIP受体、同时激活GLP-1受体的多肽-抗体偶联物实现体重减轻和代谢改善的神经机制。GIP受体和GLP-1受体在中枢神经系统中表达，并调节食物摄入。研究指出，这种多肽-抗体偶联物通过室周器官激活参与食欲调节的下游脑区，在中枢神经系统GIP受体和GLP-1受体的信号传导共同参与时，才能充分发挥减重作用。这项研究也表明，靶向大脑室周器官中的受体可能成为一种有前景的肥胖治疗策略。

在快速发展的多肽偶联药物领域，WuXi TIDES也早有布局，配备有包括寡核苷酸、多肽、单体、配体、连接子、脂质等在内的“一站式”技术平台，拥有丰富的化学合成经验，可以满足来自不同客户、不同分子类型、不同偶联位置、不同载荷的差异化需求，全面助力合作伙伴更好地实现新药研发梦想。

展望未来，我们或许正站在了GLP-1疗法广阔图景的起点。当新型多肽靶点、联合疗法与规模化产能形成合力，我们将有望迎来一个代谢疾病可防可控、慢性病治疗全面革新的时代。在这条探索之路上，产学研的协同创新，正让“治愈”相关疾病的愿景一步步照进现实。