签发时间：2022-4-14；公示时间：2022-4-26

签发机构：药品质量业务一部

公司：Cetylite Industries, Inc.

所在国家/地区：美国

主题：CGMP/成品制剂/掺假

摘要：FDA检查发现，企业未按照cGMP要求对实验室分析方法进行确认。公司生产美国药典 (USP) 收录的凝胶药品，但却使用了气雾剂形式的药典方法，而不是凝胶剂型的药典方法，来进行药品检验。对此，公司没有验证气雾剂法是否适合检验该凝胶剂型的产品，也就是说，公司未能证明其使用的方法与应当使用的USP 药典方法等效或更好。 

1
方法验证研究

你公司未能建立包括科学合理且适当的质量标准、标准、取样计划和检验程序在内的实验室控制措施，以确保物料、药品容器、密封件、中间体、标签和药品符合相关规定，即鉴别、规格、质量和纯度的标准。

你公司生产西他卡因薄荷凝胶局部麻醉剂，这是美国药典 (USP) 收录的药品。你公司使用了气雾剂形式的药典方法，而不是使用苯佐卡因、布坦苯和盐酸丁卡因凝胶的药典方法来分析药品。你公司没有适当地验证气雾剂法是否适合检验该产品的凝胶形式。从 2019 年 3 月起，就成品气雾剂、液体和凝胶局部麻醉药品含量检验，你公司偏离了(USP)的规定。此外，你公司未能完成“ (b)(4) ”方法的方法验证研究，而将其用于成品制剂的放行检验。因此，没有充分证明你们的方法与当前的 USP 药典方法等效或更好。

在回复中，你公司表示将使用(b)(4)方法来执行放行检验。但是，回复中没有包含验证文件，以证明你们的方法等于或优于 USP 方法。此外，你公司在回复中提供的数据表明，自定义检验方法（(b)(4)，(b)(4)）与针对凝胶产品的 USP 药典方法相比，其检验结果不同。我们注意到，你公司的标签并未指明你们的产品不符合 USP 质量标准，因此苯佐卡因、布坦苯和盐酸丁卡因凝胶的 USP 专论是你公司的凝胶药品的法定检验方法。

你公司的回应是不充分的，因为没有提供数据来证明：你公司用于确定的方法等同于或优于 USP。此外，如果确定某个批次不符合其质量标准并且之前已获得批准和放行，你公司没有提供解决产品质量或患者安全风险的计划。

作为对本函的回应，请提供：

• 你公司承诺使用当前的 USP 药典方法，直到替代方法被证明与 USP 方法等效或更好。

• 如果你公司未使用当前的 USP 药典方法，则进行一项全面研究，以确定你们药品检验方法是否等同于或优于 USP 方法。包括在评估你们的替代方法是否等同或优于 USP 药典方法时遇到的所有发现和偏差。有关 FDA 目前关于分析检验方法验证的观点，请参阅药物和生物制品的分析方法和方法验证。

• 使用已验证检验方法（例如，USP 方法）更新在有效期内投放市场的所有药物的所有留样的检验结果，以确保药品符合相应的鉴别、规格、质量和纯度标准。

• 你公司针对在美国分销的药品的任何产品质量或患者安全风险的行动计划，包括潜在客户通知、召回或市场撤回。

2
偏差调查

无论批次是否已经分销，对于该批次或其组分不满足其质量标准、无法解释的差异或不合格，你公司未能进行彻底调查。

当你公司使用未经验证的方法分析你们的凝胶产品时，你公司未能充分调查超标 (OOS) 的检验结果。你公司的分析显示盐酸丁卡因的 OOS 含量为 114.7% 和 115.2% ( (b)(4) )。在调查过程中，你公司使用 USP 药典方法对苯佐卡因、布坦苯和盐酸丁卡因凝胶进行了复验，结果 OOS 为 118.9% 和 118.3% ( (b)(4) )。根据法案 501(b)，未通过药典检验方法的药物被视为掺假。

在没有充分的科学依据的情况下，你公司再次使用另外两种方法(b)(4)和(b)(4)复验了样品、并获得了通过结果。然后，你公司在没有充分理由的情况下放行了产品，判定OOS 检验结果无效，包括使用药典检验方法的 OOS 检验结果。

在回复中，你公司表示你们认为你们的 OOS 调查是一项彻底的调查，支持质量部门放行该批次的决定。你公司的回应是不充分的，你们反复检验样品直到你们获得通过的结果，而没有为复验建立科学合理的理由，包括使用药典方法时的 OOS。完善的复验程序或方案是 OOS 调查的一部分，但是，这些程序必须基于科学合理的原则和经过适当验证和确认的方法。

作为对本函的回复，请提供：

• 针对截至本函日期仍在效期内的美国市场产品，就所有无效 OOS（包括中控和放行/稳定性检验）结果进行回顾性独立审查，并提供一份总结分析结果的报告，对于每个 OOS，包括以下内容：

o 对于与无效 OOS 结果相关的科学论证和证据，确定其是否确凿或不确凿地证明了实验室相关的错误。

o 对于最终确定实验室为根本原因的调查，提供论证，并确保确定所有其它易受相同或类似根本原因影响的实验室方法，以进行补救。

• 在回顾性评审中，对于发现OOS结果在实验室中没有确定的根本原因，或没有根本原因的情况，应包括对生产的全面检查(例如，批生产记录、生产步骤是否适当、设备/设施的适用性，原材料的可变性、工艺能力、偏差历史、投诉历史和批次不合格历史) 。汇总每次调查的潜在生产根本原因，以及任何生产操作改进。针对你们的 OOS 结果调查系统的全面审查和整改计划。CAPA 应包括但不限于解决以下问题：

o质量部门对实验室调查的监督

o实验室控制异常趋势的识别

o解决实验室波动的原因

o每当无法最终确定实验室原因时，就对潜在的生产原因进行彻底调查

o充分界定每个调查及其CAPA的范围

o通过这些和其它补救措施修订OOS调查程序

结论

本信函中引用的偏差并非旨在将你公司的设施中/与产品相关的偏差全部包括在内。你公司有责任调查和确定任何偏差的原因，并防止其再次发生或发生其它偏差。

及时纠正任何违规行为。未能及时充分解决此问题可能会导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于扣押和禁令。未解决的违规行为也可能阻止其它联邦机构授予合同。

未能解决偏差也可能导致 FDA 拒绝颁发出口证书。FDA 可能会拒绝批准将你公司列为新药申请或补充申请的药品生产商，直到完全解决所有偏差并且我们确认你公司符合 CGMP。我们可能会再次检查，以确认你公司已完成对任何偏差的纠正措施。

本信函通知你公司我们的发现，并为你公司提供解决上述缺陷的机会。收到本信函后，请在15个工作日内以书面形式回复FDA办公室。说明自我们检查以来，你公司所采取的措施，以纠正规行为，并防止其再次发生。在回复本信函时，你公司可以提供更多信息供我们考虑，因为我们将继续评估你公司的活动和实践。如果无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延误原因和完成时间表。