阿尔茨海默病（AD）是一种破坏性的神经退行性疾病，其核心病理特征之一是脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常堆积。在出现阿尔茨海默病早期症状的成年人中，靶向Aβ的单克隆抗体疗法已被证实可减少β淀粉样蛋白斑块并延缓阿尔茨海默病的进展。然而，在无症状的高危人群中，该疗法是否能预防或延缓临床症状的出现尚不明确。

显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）由相关致病基因引起——包括PSEN1、PSEN2或淀粉样前体蛋白（APP）基因突变，患者在中青年时期（30、40或50多岁）便开始出现β淀粉样蛋白逐渐积聚，该病理过程通常在认知衰退出现前大约二十年就已开始，且症状的发生时间大致可以预测，因此，这类人群是验证“早期干预”策略的理想对象。

显性遗传阿尔茨海默病网络试验组织（DIAN-TU）是一个针对DIAD患者评估多种药物效果的临床试验平台，该机构开展的DIAN-TU-001研究结果显示，gantenerumab在无症状或轻度症状患者中显著减少了淀粉样斑块并改善了部分生物标志物指标。基于这些发现，研究团队开展了一项开放标签扩展研究（OLE），以探索高剂量gantenerumab的长期疗效和安全性。

近期，《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表了该开放标签扩展研究的2/3期临床结果，结果显示，携带导致早发性阿尔茨海默病基因突变的受试者，如果在症状出现前多年使用gantenerumab治疗，对大脑中的淀粉样斑块进行清除，能够延缓阿尔茨海默病症状的出现时间及痴呆的进展。此外，在接受该药物治疗时间最长（平均治疗时长8年）的受试者中，gantenerumab治疗将症状出现的风险从近乎100%降低到大约50%。

DIAN-TU-001是一项2/3期临床研究，评估两种靶向Aβ的药物solanezumab和gantenerumab相较于安慰剂的疗效。该研究纳入了144例DIAD相关的基因突变携带受试者，基线临床痴呆评定量表（CDR）评分为0分（认知正常）至1分（轻度痴呆），且处于预计发病年龄（参考同类突变携带者或家族史）前15年至预计发病年龄后10年之间。受试者随机分配到gantenerumab组（52例）、solanezumab组（52例）和安慰剂组（40例）。Gantenerumab（第三代制剂）治疗从起始剂量225 mg逐步递增至1200 mg，每4周一次。

随后开展的OLE研究在全球18个医学中心进行，纳入了74例参与双盲阶段并愿意知晓其基因突变状态的受试者。实际73人接受了gantenerumab（第四代制剂）治疗，剂量从120 mg每4周一次，逐步递增至1500 mg每2周一次。其中13人（18%）完成了3年治疗，47人因研究提前终止而停止用药，13人因其他原因退出研究。对照组设置如下：

• 主对照组（74例）：外部自然史数据+双盲期接受安慰剂治疗的受试者数据。

• 扩展对照组（86例）：主对照组+双盲期接受安慰剂治疗但进入OLE期的受试者的双盲期和OLE期基线数据。

该研究预先设定的中期分析主要终点为CDR-SB评分评估的复发性进展时间及CDR总分评估的首次进展时间。

• CDR评分量表用于评估痴呆的严重程度，包括六项：记忆力、定向力、判断力和解决问题能力、社会事务、家庭和爱好、个人护理。

• CDR总分：评分范围为0-3分。0分：认知正常；0.5分：极轻度认知障碍；1分：轻度痴呆；2分：中度痴呆；3分：重度痴呆。

• CDR-SB评分：是一个合计18分制的评分系统，评分越高表示痴呆程度越严重。

截至到2023年3月31日的数据，OLE期共有55例受试者被纳入改良意向治疗（mITT，在OLE基线后接受过任何剂量的gantenerumab治疗、在gantenerumab治疗前和基线后都至少接受过一次淀粉样斑块[通过PiB-PET SUVR]评估）人群分析，OLE期的中位随访时间为2.64年。

根据用药疗程，mITT人群又分为以下几组：

• 任意疗程（Any Gant）组（53例）：在双盲期或OLE期接受gantenerumab治疗，包括参与双盲期研究但并没进入OLE期的受试者。

• 最长疗程（Longest Gant）组（22例）：在双盲期和OLE期都接受gantenerumab治疗的受试者，平均治疗时间为8年。

• OLE期治疗（OLE Only Gant）组（40例）：OLE期接受gantenerumab治疗的受试者，无论双盲期是否接受过gantenerumab，仅纳入其OLE期数据，平均治疗时间为2年。

中期分析结果显示：

• 从任意疗程组来看，与主对照组相比，根据CDR总分评估，gantenerumab治疗可使无症状受试者首次出现疾病进展明显更晚，风险降低9%（HR 0.91，95% CI：0.43～1.94）；无症状突变携带者基于CDR-SB评估的临床衰退风险降低了21%（HR 0.79，95% CI：0.47～1.32）。

• 从最长疗程组来看，与主对照组和扩展对照组相比，根据CDR总分评估，接受最长疗程治疗的无症状受试者首次出现疾病明显更晚，风险降低57%（HR 0.43，95% CI：0.15～1.26）；无症状突变携带受试者基于CDR-SB评估的临床衰退风险显著降低47%（HR 0.53，95% CI：0.27～1.03）。研究团队指出，该结果提供了可能存在潜在获益的证据，但需要进一步随访以确认初步发现。在该治疗组中，痴呆进展速度减缓约50%，尽管从统计学上尚未得出确切结论，但该结果在临床上具有重要意义。

• 从OLE期治疗组来看，与主对照组相比，基于CDR总分和CDR-SB评估，OLE期治疗组的受试者疾病都有所进展。

该研究最终分析的主要疗效终点是β-淀粉样蛋白沉积量的变化，通过11C-匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描（11C-PiB PET）标准摄取值比值（SUVR [PiB-PET SUVR]）在第3年时的变化来测量（不涉及和对照组对比）。分析结果显示，与OLE研究基线相比，OLE期治疗组受试者第3年校正后的SUVR平均值下降了0.71（95% CI：-0.88～-0.53，p<0.0001）。

随着OLE期药物剂量提升至双盲期的3倍，淀粉样斑块清除率从0.06 SUVR/年增至0.31 SUVR/年，呈现明显的剂量依赖性效应。然而，在49例受试者中，仅有4例（8%）受试者的异常斑块转为正常，另有6例（12%）受试者始终维持正常水平（SUVR<1.25）。

从安全性方面来看，较高剂量的gantenerumab未发现新的或非预期的安全性问题。在所有73例受试者中，53%（39人）的受试者出现了淀粉样蛋白相关影像学异常：47%（34人）出现微出血，30%（22人）出现水肿，6%（5人）伴有表面铁沉积（浅层含铁血黄素沉积症）。未观察到与治疗相关的大出血或死亡事件。

该研究表明，在症状出现前几年开始进行β淀粉样蛋白清除可能会延缓认知衰退。该研究结果支持未来开展验证性研究的必要性。

论文指出，该研究结果首次提供了证据，表明在疾病的无症状阶段进行早期治疗并清除β淀粉样斑块，可能会延缓阿尔茨海默病的出现时间并降低疾病进展的风险。此外，本研究还为长期（约8年）高剂量使用淀粉样蛋白清除疗法的安全性提供了重要洞见。

该研究的资深作者、华盛顿大学医学院神经病学系特聘教授Randall J. Bateman博士表示，“我现在非常乐观，因为这可能是首个临床证据，表明我们有望为阿尔茨海默病的高危人群带来预防措施。相信在不久的将来，我们或许能够延缓数百万人罹患阿尔茨海默病的时间”。

《柳叶刀-神经病学》同期评论文章指出，本研究显示出在无症状家族性阿尔茨海默病中开展长期治疗试验的可行性。疾病延缓的迹象既证明了有必要对这些受试者持续随访，以确认早期清除β淀粉样蛋白是否能显著延缓认知衰退的发生时间，这些发现为后续研究奠定了基础，未来可在DIAN-TU平台中验证更高效的β淀粉样蛋白的清除疗法，并将研究成果扩展至其他无症状的DIAD群体。

“这些令人兴奋的初步发现非常清楚地揭示了，降低β淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默病方面可能发挥潜在作用，”美国阿尔茨海默病协会首席科学官兼医学事务负责人Maria C. Carrillo博士表示。