维基·W·琼斯（Vicki W. Jones）是一名多发性骨髓瘤（MM）患者，通过持续不断地接受各种治疗，她已经带癌生存了超过20年。自最近一次复发以来，琼斯一直在使用一种名为talquetamab的双特异性抗体疗法，这款疗法目前在她身上效果良好，并且她还很幸运地没有出现任何副作用。早在2019年时，琼斯就关注到了这款尚处于早期开发阶段的新型免疫疗法。在2023年8月美国FDA加速批准了该疗法后，琼斯几乎是最早从这款疗法中获益的一批患者之一。那么，talquetamab到底有何独特之处呢？在今天的文章中，我们将通过琼斯的故事为大家介绍这款专门针对复发/难治性MM（RRMM）的创新疗法——talquetamab。
2004年，51岁的琼斯在定期体检中被查出血液指标有异常。在血液科进行多次复查后，医生确诊琼斯患上了一种名为多发性骨髓瘤的血液癌症。尽管医生告诉琼斯，数据显示，大约有51%的患者能够活过5年，但”癌症“这个字眼依旧令琼斯恐慌不已。在她的想象中，得了这么严重的病，即使侥幸活过了5年，她的生活肯定也会变得毫无质量可言。尽管心情沮丧到了顶点，琼斯还是接受了治疗，先是化疗，接着是干细胞移植。化疗的副作用令琼斯苦不堪言，好在几个月后，病情的缓解加上家人坚定的支持令琼斯重新燃起了求生的斗志，她想要直面这个强大的“对手”。从那时起，琼斯开始认真了解和学习关于多发性骨髓瘤的各种资料，向医生咨询每一个能想到的问题，并积极参加各种线上和线下的研讨会。对这种疾病的了解每多一分，琼斯心里的恐惧就会减少一分。
资料显示，多发性骨髓瘤是一种起源于骨髓的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓内的浆细胞发生癌变后迅速扩散，并以癌细胞取代骨髓中的正常细胞。这种疾病可能会影响患者的多个器官或系统，导致患者出现疲劳、疼痛、呼吸困难、活动不便、肾功能损害、骨病、血液疾病和频繁的感染。这不仅影响了患者的生理健康，还将极大地改变他们的精神健康和社会生活状态。在多发性骨髓瘤的治疗过程中，其临床病程有一个特点就是它会随着时间的推移而复发，患者保持无进展的时间周期也会随着每次复发而缩短。琼斯的病程也是如此，在初次治疗获得了部分缓解后，她的癌症毫无悬念地复发了。但幸运的是，琼斯确诊时已处于一个癌症研究进展日新月异的时代，针对RRMM的治疗也获得了许多突破，包括1990年代出现的免疫调节剂（IMiD）、2000年代出现的蛋白酶体抑制剂以及2010年代出现的单克隆抗体疗法。琼斯每一次复发时，恰好都有新的MM疗法获批上市，而她每次都能非常幸运地从这些新药中获益，持续缓解的时间长达1-4年不等。对于自己能如此长久地带癌生存，琼斯表示：“我很幸运，癌症研究的进展总是比我的疾病发展得更快。对此，我非常感激。”像琼斯一样从这些新疗法中获益的患者还有很多。根据美国国家癌症研究所的数据，自1992年起，三十多年来骨髓瘤患者的死亡率呈逐年稳步下降的趋势，该病患者最新的5年生存率已提高至61.1%。不过，截至目前，仍然没有一种疗法能够彻底治愈MM。所以一直以来，琼斯都把其治疗目标放在尽可能与癌症更好地共存上，她时刻关注着MM治疗领域的新动向，以便为自己下一次复发时的用药选择早做打算。2019年，在一次科学会议上，一款名为talquetamab的双特异性抗体引起了琼斯的注意。Talquetamab是一款靶向T细胞表面表达的CD3受体和G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）的双特异性抗体，由强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（现名为强生创新制药）公司开发，用于治疗MM。该抗体靶向的GPRC5D是一种在MM细胞表面大量存在，但在其它免疫细胞（如正常B细胞、T细胞、自然杀伤细胞等）和外周血中其他类型的细胞上几乎不出现的受体，这使得GPRC5D具有成为MM治疗靶点的潜力。从机制上来说，相比于单特异性抗体，talquetamab能够把MM细胞和免疫系统中的T细胞拉到一起，帮助T细胞更容易找到并摧毁癌细胞。在临床前实验中，talquetamab的确只针对表达GPRC5D的MM细胞进行攻击。而在移植了人类MM细胞的小鼠体内，talquetamab也显示出强大的抗肿瘤活性。它可以阻止肿瘤生长，甚至使已经形成的肿瘤缩小或消失。基于这些积极结果，杨森公司于2018年将talquetamab推入了临床试验阶段，启动了首个1/2期临床试验，针对RRMM。2020年12月，杨森公司首次公布了talquetamab的临床试验结果，该疗法显示出了可喜的临床活性。在接受2期临床试验推荐剂量talquetamab皮下注射治疗的MM患者中，有69%获得了缓解，其中包括39%获得了非常好的部分缓解的患者。在9名对3种不同前期疗法产生耐药的患者中，6名患者获得了缓解，还有2名对5种不同前期疗法产生耐药的患者也全部获得了缓解。在首次公布临床试验结果后，杨森公司每半年便会公布一次更新的随访结果，结果始终保持积极。而在2022年年底的美国血液学会（ASH）年会上，talquetamab的新数据更是令一众与会者惊叹不已。在这项研究中，研究人员招募了288名此前已经接受过至少4线治疗的RRMM患者，其中有超过70%的患者在接受talquetamab的治疗后获得了缓解，近40%的患者甚至实现了完全缓解。这个数字与当时其它已获批的用于治疗RRMM的双特异性抗体疗法不相上下，确实给很多与会者留下了较为深刻的印象。然而，令talquetamab在众多疗法中脱颖而出的原因并不仅限于此。自2020年以来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在RRMM治疗领域取得了快速进展，多款疗法获得了美国FDA的批准，并成为了此类患者的重要后线治疗选择。可惜的是，它们仍未能够实现MM的完全治愈。对于RRMM患者而言，依旧迫切需要具有不同作用机制的新疗法，以再次拓宽其后线治疗选择。基础研究表明，尽管GPRC5D和BCMA在MM细胞上的表达情况相似，但GPRC5D的表达并不依赖于BCMA。令人感到高兴的是，研究人员发现在经过BCMA靶向治疗后复发的患者（其肿瘤细胞上的BCMA可能已丢失，从而导致患者对BCMA靶向疗法耐药）中，GPRC5D在浆细胞上的表达仍然保持稳定。也就是说，对那些已对BCMA靶向治疗不再有应答的患者来说，GPRC5D靶向疗法很可能成为一种新的、有效的治疗选择。这也是琼斯从talquetamab刚进入临床试验就开始持续关注这款疗法的原因。在这项临床试验中，一部分受试者是对BCMA靶向治疗（CAR-T疗法和/或双特异性抗体治疗）没有应答或接受治疗后复发的MM患者，talquetamab在这类患者中的总缓解率同样很高，达到了64.7%，有35.3%的患者实现了完全缓解。这令很多临床医生兴奋不已，如果talquetamab上市，将有机会为很多处于最后一线治疗的患者增加再次获得缓解的可能性。基于这项研究的积极结果，杨森公司于2022年12月向美国FDA递交了talquetamab用于治疗RRMM的生物制品许可申请（BLA）。在此之前，talquetamab已获得了多家监管机构的资格认定，包括欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME资格，以及美国FDA授予的孤儿药资格和突破性疗法认定（BTD）。2023年8月，talquetamab先后在美国和欧盟获得了加速批准和有条件上市许可，用于治疗RRMM成人患者。在中国，talquetamab也被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入了突破性治疗品种，并获得了优先审评。琼斯可以说是在talquetamab上市后最早从这种疗法中获益的患者之一了。在对一款BCMA靶向ADC治疗耐药复发后，她再一次幸运地等到了talquetamab的上市。因其多年以来对这款疗法的持续关注，talquetamab一经批准，她就第一时间向自己的肿瘤医生推荐了这款新疗法，医生也非常支持她的选择。2023年10月，琼斯顺利开始了新的治疗旅程。由于GPRC5D也存在于皮肤和指甲等角化组织上，talquetamab有可能会导致免疫系统攻击这些部位，进而引发指甲和皮肤异常的副作用。因此，医生要求她在医院接受为期10天的密切监测。幸运的是，琼斯在整个过程中没有出现任何严重的副作用。如今，琼斯已经71岁了，每次照镜子时，她都会惊叹于自己竟然已经与这种无法治愈的癌症共存了超过20年。为了将自己多年的治疗经验和希望传递给更多的MM患者，琼斯现在还在一家非营利性的血液癌症基金会担任骨髓瘤健康指导师。作为多发性骨髓瘤治疗领域发展的见证者和亲历者，琼斯深深感激所有投身于该领域的工作者们，正是他们的不懈努力，才让她和其他患者看到了更多的希望。当被问及还有什么愿望时，琼斯坚定地表示：“我希望有一天这种恶疾能够被彻底治愈。”随着医学的不断进步，我们有理由相信，这一天一定会到来。
