鉴于QbD在我国药品研发中的应用势在必行，王兴旺博士以多个具体的研发实例告诉研发主管：可在研发的不同阶段适当加入一些QbD元素，如研发目标（QTPP）、CQA、CMA、CPP和控制策略；可在研发的不同阶段适当采用一些QbD工具，如风险评估和先前知识。

QbD的精髓

QbD的理念这个最早来自ESQM，QbD与Q9风险管理，Q10质量体系，Q11刚刚发布原料药研发，QE制剂研发。这样四到五个指导原则我们可以合在一起称之为QbD系列指导原则。所谓的QbD它的基本内容有几个名词，首先就是以预先设定一个叫做目标产品质量概况，确定一个产品的关键质量属性，简称CQA，这两个做好以后我们可以做评估，一个叫做CMA，第二就是CQA。与药品研发有关的QbD主要是涉及到工艺验证第一个工艺设计，第一阶段就是工艺设计概念。这里面包括三方面内容，一个围绕产品开发管理，第二围绕工艺开发理解，最后建立控制策略，在我们工艺设计。

QbD方法更强调产品理解，基于分析评估，要把CMA与CQA相关联，更强调工艺理解，基于风险评估，将CMA和CPP与产品的CQA相关联。它所建立的控制策略应该说是全面综合的。QbD的重要工具首当其冲是风险评估，第二是过程分析技术，第三DOE，这个我们国内基本上不做的。第四个模型模拟，下面先前知识与知识管理，还有质量体系。因此QbD是一个科学基于风险全面主动的指控模式。QbD的方法在国际上广泛应用于生产工艺的验证，从去年1月1号开始在美国申请仿制药，美国的FGA，已经强制要求工艺设计部分必须提交QbD的申报资料。

要说QbD的精髓可以从这样三个方面理解，一个方面可以认为这种现代的药品研发方法可以说成QbD方法，生命周期方法跟传统方法有所区别，最主要区别就是强调科学知识和风险评估的有机结合。

第二个方面可以把QbD认为是一种哲学，它遵循始与终的辩证统一，希望追求目标是自始至终，始终如一。比如说强调以终为始，强化研发目标，强调有始有终，突出过程控制，善始善终，注重持续改进，希望通过初始设计确保最终的质量，产品质量，分析方法质量，这是一种哲学。

第三个方面可以把QbD看成是一门艺术，实施产品工艺、分析方法的产品生命周期管理，所以QbD方法也叫做生命周期方法。

理念的具体应用

下面我们重点分享QbD的理念，如何在研发当中具体的应用。包括三个方面内容。

一个研发开始前，第二研发过程中，第三个研发结束的时候。我们看看QbD理念如何具体的应用。

先看第一方面研发开始前的应用，主要包括我刚才讲的两个方面，一个QTPP，一个是CQA，在研发工作开始之前我们必须明确。这个QTPP概念指产品质量属性前瞻性总结，但是这个产品质量属性可以认为是一个广义大概念。CQA是一个品种的物理、化学、生物学方面的性质和特征，这个必须控制在一个范围分布里面这个成为CQA了。

QTPP确定的过程可以通过一张表的形式表现出来，包括要素、目标、合理性说明，比如说要素可以包括适应症、药品质量属性，比如讲中间的质量属性，成品的质量属性，药典对某一种剂型的规定等等。包装系统给予方式和说明书的一致性。最后一项可替代的给予方式，这里展现了QTPP确定的一个过程。这个值得注意的是给予方式与说明书的一致性，你看这个写了两个方面的内容，一个是有没有饮食禁忌，服用药片考虑不考虑食物影响，咖啡、饮酒要注意。如果是一个注射剂，比如讲有一个小水针需要吸收，这个时候给予方式与说明书的一致性要说清楚，你用的稀释溶剂到底是什么，用了多少量，在什么样条件下，这样一个稀释以后的溶剂在临床上能放多长时间，配合稳定性，使用稳定性的话题。

可代替的给药方式有也要说明，比如说分散片分散到温水里面给他服用，说明书有其他服用方法，比如讲放在口腔里面口嚼然后服用，这方面也要说清楚。

确定CQA可以通过这样一个说明书，主要是从药品的药效性、安全性的角度来看看它是不是这个产品的CQA，当然有可能是有可能不是，如果不能确定的时候需要进一步研究。如果是CQA以后还要进一步去看这个CQA是不是受到产品或者工艺的影响，如果是影响就是我们风险评估深入研究的对象，如果不受影响我们可以不做风险评估深入研究。

这里有一个CQA的确定过程，也可以通过一张表反映，列出产品质量属性、目标是否为CQA，是否需要风险评估深入研究，给予合理性的说明。比如说这样一个药片，可以包括外观形状、气味、尺寸大小，有刻痕。颜色和形状不直接与有效性发生关联因此它们都不是CQA。

鉴别对于有效性安全性来说，这个指标确实是关键的，因此我们可以看成是一个CQA，但是这个鉴别项是通过只要体系进行有效的控制，有SSQ3质量体系控制的。第二方面在药品放行我们进行检测，质量检测首当其冲就是鉴别，因此它虽然是一个CQA，但是不大可能是处方和工艺的影响，因此我们可以不做风险评估深入的研究。

再比如说含量均匀度、溶出度、含量，与产品有关系因此做风险评估深入研究。

比如说水分，我们讲产品含水量可能导致微生物的增长可能是潜在的CQA，这个品种比较特殊，原料药对水分不敏感，也不大影响产品的稳定性，因此水分这样的质量属性在这个品种里面不是CQA也不用进行风险评估质量研究，确定要不要风险评估质量研究，需要具体品种具体分析。

我们就把研发开始前QbD理念的应用，我们国内要学会这两个东西，怎么确定研发目标，怎么确定CQA。我们看研发过程当中的应用。一个围绕产品一个围绕工艺，它的开发，它的理解，它的核心将物料属性和工艺成熟与产品质量属性相关联，用的主要工具就是风险评估，因为风险与物料属性和工艺产品存在内在联系，我们看到研发过程QbD的理念应用，将与产品有关的变量和与工艺有关的变量，通过风险评估与产品的CQA相关联，来确定关键性，就是确定两个东西一个叫做CMA一个叫做CQA确定。

关键性是链条断裂风险最高的点，绳索断开风险最高的点，漏水风险最高的点，现在强制要求写第一个东西就是关键步骤，关键步骤里面的工艺参数给合理性给予说明，没有通过真正深入确定CMA和CPP。CMA将对产品有明显影响的物料属性，CPP是指有明显影响的工艺属性。CQA讲输出物料的关键特征，CMA讲输入物料的关键。这个互相会变，东西都是同样的东西，我们要学会如何寻找潜在的CMA、CPP，或者寻找高风险物料属性和参数，与CQA如何关联这个就是方法。

如果我们把混料确定为中间体的CQA的话，这样一个综合体的CQA成为下面压片的工序一个输入物料属性里面重要的CMA，这个是输入一个是输出。比如我们确定了混料属性是中混里面的CQA，如何寻找CMA，你以中间体的混料作为CQA思考，看哪一个与混料工艺性有明显影响，中混里面有很多，颗粒均匀性和混料均匀性有明显影响，可以看成潜在的CMA，或者高风险的物料属性，最后确定需要做风险评估，需要做深入研究。

寻找潜在的CPP跟刚才的例子一模一样的。对这个处方进行研究必须用到风险评估，风险识别，风险分析，风险评价。风险评估用到最重要的工具叫做FMEA。到底出了什么风险，什么地方出错误，我们在FMEA这个叫做FM。物料属性、工艺参数，这些东西对于产品质量属性有什么影响，这个叫做影响分析这个叫做EA，这就构成FMEA。因为这个方法能够很好的把物料属性工艺参数与产品的质量属性进行关联思考，来建立一种函数关系，因此FMEA方法在药学里面非常常用非常有效是这么说。这样一个风险评估工具，它的评估流程包括八个步骤，一个确定评估对象，刚才粉沫压片就是评估对象，然后对评估对象进行分析，然后进行失效模式及影响分析，这个基础上我们可以进行SPD分析，S就是严重度，P就是概率，风险发生可能性大小有多大，这个风险有多频繁，D就是可检测性，这个能不能预先发现提前预知，可以建立一定标准给SPD打分这个就是所谓的风险分析。把SPD相乘就得到一个综合分，风险优先数，英文叫做RPN，然后进行排序确定风险大小，合在一个是风险评价，这个风险做完了，风险评估做完以后我们看看要不要进行改进措施，然后我们把风险降低，这个就是风险控制，我们最终是为了控制风险。最后一步改进以后改进评估要进行更新，重新打分，SPD，RPN重新打分。

这个速释片我们进行SPD的标准，从S度来讲重新了偏差，但是不明显影响产品质量我们可以评为1分，这个严重度最低的，也出现了风险但是可以检查我们评为2分，引起少数产品部合格评为3分，导致停产这个是4分，最严重这个产品上市销售了需要招回，这个评为5分，这是对严重度S打分。

第二方面概率P我们打分，万分之一可能性我们认为不太可能，生产一万批最多有一批不合格，如果生产一百批大概一百年时间才有可能出现一次，这个发生可能性最小的，这个可以评为1分。千份之一的可能性，大概十年发生一次，评为2分，百分之一的可能性一年发生一次，十分之一叫做可能发生，大概一个月可能发生一次，这个发生可能性最高的是5分，是十分之一以内的可能性，这个叫做经常发生，大概不到一个月就可能发生一次差错，这个评为5分，这个是依据过去的经验，过去的数据对风险发生的可能性进行打分。

第三方面可检测性D打分，比如说在发行之前可以发现，这个可检测性最高分为1分，在过程中发生评为2分，在上市以后由客户发现这个可检测性更差可以评为5分，这个我们得到SPD的分数，三者相乘可以得到RPA，大于等于40分，不可接受，需要进一步研究以降低风险。20到39，可接受，可能徐进一步的研究。小于20分可以接受风险，无需要研究。

这样我们可以通过一个表格形式反映出你风险评估深入研究的过程，RPA、SPD等这样一些指标。

我们讲初始评估，粉沫制剂很简单，比如说混合，这个原料药密度分布主要影响溶出度，这个过大导致溶出度的下降，这时候确实有可能导致少数批次的产品不合格，因此严重度S我们可以评为3分。这样一个影响大概在不到一个月的时候就有可能发生一次，发生的可能性最高的，所以我们可以给P5分，需要到种产品检测可以发现，因此这个检测性不好这个D我们计为4分，这样RPA得到60分，按照刚才标准它属于一个高风险的因素。

再比如说讲压片主要影响溶出度，这个严重性比较高，有可能因为产品缺陷而停产，因此这个S可以计为4分，也是不到一个月的时候有可能发生一次，这个概率P最高可以计为5分，但是压片对溶出度影响在压片过程中就能发现，可检测性相对比较好，D可以得到2分，这个相乘得40分，这个分数虽然比较低，按照我们的标准这个仍然属于高风险的因素，因为时间关系其他我不讲了，我们通过初始风险评估，找到五个高风险的工艺属性物料参数，对这五个高风险采取改进措施。对于中风险，两个低风险混合剂的水平压片我们给一个范围这个初始风险评估就结束了。然后我们进行工艺开发和理解方面的活动。

比如说原料药的密度分布，我们研究4到45度凝结，经过体外溶出度研究，最后发现10到30度比较合适，超过30度已经不合适了。经过这样一个工艺开发理解，然后进行风险评估更新。风险评估更新以后发现原料药密度对溶出度的影响概率、可检测性没有改变，S是3分，P是5分，D是4分，RPA是60分，仍然是处于高风险。这是因为我们工艺开发理解的时候，混合的工序混合时间是固定的，混合上有一个转数每分钟斗筲转，这个是固定的，因此不作为控制高风险，因此还需要进一步采取改进的措施。

再比如说压片力对溶出度的影响，S还是4分，发生可能性从不到一个月发生一次的5分，变成了4分，只有很少量的提高，混合性略有降低，RPA变成32分，从高风险变成低风险，尽管如此发生可能性仍然很大，从不到一个月发生一次到一个月发生一次，5分变成4分这个仍然风险很大，这也需要进一步改进措施控制风险，虽然风险等级是中风险，中风险可能需要研究也可能不需要研究，这需要根据实际情况。这样一来就实施了两个在线控制的策略，在混合工序采用了叫做NIR的方法，通过控制连续光谱，达到一定效率的时候我就停止了，从5分变成了3分，大约一年发生一次，更重要可检测性大大提高，4分，可以预先控制，D变成了1分，这样RPA60降低9分，高风险降到了低风险。控制压片力，发生可能性从4分到2分，大约十年的时候发生一次，这个可能性也很小了，因此RPA从32分变成16分，中风险变成低风险，所有风险变成低风险达到可接受的程度，QbD的理念就是将风险评估和科学知识有机结合，就是与溶出度混合均匀度、含量均匀度等等产品的CQA关联思考，寻找确定CMA、CPP这样一个过程。最终找到原料药密度分布就是品种的CMA，压片力就是这个品种的CPP，然后我们可以控制策略，到商业化生产的时候实施控制策略。采用这样一个图更容易显示出QbD理念使用过程。

研发结束时控制策略的建立

研发结束的时候QbD理念应用建立控制策略，控制策略是一整套有计划的控制手段，主要包括物料属性，第二个工艺参数第三质量标准，还包括其他方面的内容。

比如说有一个速释片物料的控制，从原料药控制晶型，为了确保体外和体内的一致性，要保证充分的流动性，还有报纸批间的一致性，对于溶解剂和滑石粉也要控制，为了间接延迟溶出，用多溶出度会下降。
对于工艺策略也要控制，这个品种控制了压片速度，压片力，这个作为CPP控制，确保符合要求。对于过程控制做的很细，硬度、含度、总片重等等。
产品质量标准当然需要进行控制。我分享完了QbD理念在研发开始前，研发过程当中，研发结束的时候如何具体的应用，下面给一个小结。

上面三个阶段合在一起的时候可以认为基于QbD工艺设计的实施步骤，这个说明固体制剂的案例，这样一个工艺设计也是用于其他的制剂，原料药的工业，甚至方法设计，与这样一个实施步骤基本上相同的。大致上包括三个步骤，一个确定研发目标，比如说对于工艺设计来讲QTPP，对于分析方法验证来讲，方法设计来讲有一个分析目标概况，APP，这个国外已经很成熟了，第二确定产品的CQA，对于分析方法来讲就是确定方法关键性能特性。第三部就是找出所有可能影响产品或者工艺性能已知物料属性参数，对于分析方法来讲就是找材料的属性，我们试剂材料属性。我们找方法参数。第四步用科学知识风险评估确定高风险的属性或者参数。下面一步就是给它一个水平范围，就是研究的范围，要依据我们工作经验要给它选择好，然后可以进行方案设计和深入研究，结束以后可以分析数据，通过分析这些数据可以确定关键性的东西。

如果属性和参数的设计变化明显的影响输出的时候，这个属性一定是关键的，这个参数也是关键的，然后对风险评估进行更新，一次更新不够还有二次、三次更新。

最后一步建立合适的控制策略，CMA、CPP要定义可研究范围，这样我们控制策略最后可以控制好。

最后一方面我给今天分享做一个小结。有四个方面内容。

一个讲QbD是国际上最先进的控制模式，它的精髓集中体现在ICHQ8-QDD指导原则中。

第二可在研发的不同阶段适当加入一些QbD元素，研发目标QTPP、CQA、CMA、CPP和控制策略。

第三方面就是在研发的不同阶段适当采用一些QbD工具，风险评估和先前知识。
第四QbD在我国药品研发中的实际应用势在必行。比如说去年九月份国家审评中心有两个特殊表现，王亚伟老师带头灌输QbD的理念，第二他请一些一线研发人员，国内的博士，在会上介绍如何使用QbD的方法。因此国家局示范引导这样一个意图已经十分明显。惟有早做准备，做足准备，要不断的积累，厚积薄发，实现真正与国际接轨的中国梦！分为三个阶段，我们要学会应用QbD的名词图表的表达方式。第二我们慢慢学会应用QbD的理念，其次我们也有方法。第三是真正应用QbD的方法，最后与传统的方法结合使用，因为有一个道理QbD不排斥传统的方法，它完全可以结合在一起用的。