近日，FDA正式批准了诺华的瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（AI）用于 II 期和 III 期复发风险高的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌（EBC）患者的辅助治疗。这一批准不仅涵盖淋巴结转移（N+）人群，还涵盖了具有较高复发风险的无淋巴结转移（N0）患者。

作为一款CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），此次瑞波西利新适应症人群的获批，使得符合CDK4/6i辅助治疗条件的获益人群几乎翻倍，可谓是在早期乳腺癌治疗领域的又一里程碑进展。该新进展将对CDK4/6i的竞争格局产生什么影响？

CDK4/6i（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6）是细胞周期调控中的重要因子，是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以催化丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸化，同时与周期蛋白cyclin协同作用进而驱动细胞周期。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，不同的cyclin-CDK复合物，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。

由于CDK4/6在肿瘤中的表达水平较高，且过表达的CDK4/6能够通过磷酸化Rb促进G1/S转化，进而促进肿瘤的发生，而且研究发现，敲除CDK4/6基因可以抑制肿瘤细胞生长，而不会对正常细胞产生影响，因此，CDK4/6已成为极具临床潜力的靶点，尤其是在乳腺癌领域。

目前，全球已有五种CDK4/6i获批上市，分别是辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利、恒瑞的达尔西利以及先声药业/G1 Therapeutics的曲拉西利。其中，除了曲拉西利的获批适应症为预防小细胞肺癌（SCLC）患者化疗造成的骨髓抑制外，其余上市CDK4/6i的适应症均在乳腺癌领域。

而且CDK4/6i赛道目前主要被辉瑞、诺华、礼来三家瓜分。此次瑞波西利再下一城，影响较大的就是阿贝西利。

诺华的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）首次于2017年3月获FDA批准，用于联合一种芳香酶抑制剂（AI），作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者的一线治疗。

随后，瑞波西利又被FDA批准用于治疗HR +/HER2-晚期或转移性女性乳腺癌患者，成为首 款联合AI治疗绝经前、围绝经、绝经后女性患者的CDK4/6抑制剂。

近期，诺华公布了瑞波西利联合内分泌治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助治疗的III期NATALEE研究最新数据，该研究共纳入5101 例 II-Ⅲ期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者，并按1:1随机分配至瑞波西利+内分泌治疗组或单独内分泌治疗组。

最新4年随访结果再次证实了，瑞波西利强化辅助治疗方案能够为II-III期患者带来持续的iDFS（无疾病生存期）获益，且与对照组相比，两组之间的 iDFS 绝 对获益进一步扩大。具体结果为：中位随访 44.2 个月后，意向治疗（ITT）人群中，瑞波西利组和对照组的4年iDFS绝 对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR = 0.715，P＜0.0001）。而接受瑞波西利联合内分泌治疗后，II期亚组患者的4年iDFS绝 对获益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亚组患者可提高5.1%。

基于此结果，FDA批准了瑞波西利联合AI用于II-III期复发风险高的HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）患者的辅助治疗。这一批准涵盖了N+和具有较高复发风险的N0患者。

这一批准使得瑞波西利在早期乳腺癌方面，适应症范围超过了礼来的阿贝西利。阿贝西利于2017年获FDA批准，用于治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。2021年再次获FDA批准，用于联合内分泌治疗HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险的EBC患者的辅助治疗，并且要求这部分患者的Ki-67（细胞增殖标志物）≥20%。随后，新适应症取消了Ki-67评分的限制。

鉴于在乳腺癌领域适应症的拓展，阿贝西利在早期乳腺癌治疗方面占据重要位置，2023年，其全球销售额高达38.63亿美元，今年上半年，销售额为23.8亿美元，潜力巨大。如今瑞波西利在淋巴结未受累（N0）EBC患者中获批，使得其适应症得到进一步拓展，势必将对阿贝西利的市场占有率产生一定影响。

前面我们已经提到目前已获批5款CDK4/6i，其中达尔西利和曲拉西利由于上市较晚，尚不能为公司带来更多收益。而占据CDK4/6i赛道的主要是哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利。

哌柏西利作为全球第一款CDK4/6i，于2015年获FDA加速批准，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。随后，又获批与氟维司群联合用于二线治疗，以及与AI联合作为一线治疗方案。上市5年，其销售额便突破了50亿美元，被市场寄予厚望。

然而哌柏西利的"花期"太短，随着阿贝西利和瑞波西利的加速冲击，从2023年开始，哌柏西利的销售额就出现了下滑。

而且，随着核心专利于2023年在国内到期，哌柏西利遭到了来自仿制药的冲击。2020年，齐鲁的哌柏西利胶囊已在国内获批，成为首仿。随后，豪森药业、山香药业等也相继获得了哌柏西利胶囊仿制药的获批。而且先声药业、奥赛康等企业也在积极布局。

在哌柏西利片仿制药领域，石药已于2024年6月获得哌柏西利片的首仿批准，而且正大天晴、齐鲁制药也有布局。

由于乳腺癌的发病率比肩肺癌，因此其市场潜力有目共睹。作为在此领域具有巨大治疗潜力的CDK4/6抑制剂，自然成为各大药企的必争之地。据报道，2023年，仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂，销售总额就已达107.96亿美元。随着新适应症的获批和更多仿制药面世，CDK4/6i的竞争格局将迎来大洗牌。

参考来源：       

1.诺华公告       

2.Morrison L, Loibl S, Turner NC. The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):89-105. doi: 10.1038/s41571-023-00840-4. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38082107.       

3.惠雪, 等. CDK4 /6抑制剂耐药机制的研究进展. 现代肿瘤医学, 2022, 30(17): 3225-3230.      
4.CDK4/6 inhibitor resistance mechanisms and treatment strategies. DOI: 10.3892/ijmm.2022.5184.