临床药理学研究

临床药理学研究是创新药上市前临床研究不可缺失的研究内容，其结果是支持探索性和确证性临床研究设计和上市申请的重要科学依据。过去的临床药理学研究多局限于临床药代动力学研究，但近些年已开始转向为将创新药的剂量、暴露量、生物标志物、临床终点（包括有效性和安全性终点）等多维度因素进行量化分析。

在监管方发布的指导原则上，也呈现出对临床药理学研究的关注度的变化趋势。以CDE为例，过往发布的临床研究的指导原则多数都是以临床试验技术为主题，大部分关注在试验的分组设计、安全性/有效性评估等方面。虽然也会涉及到剂量等因素，但这些指导原则并未全面系统地对临床药理学研究的各方面给出指导意见。而首次完全以“临床药理学研究”为主题的指导原则是2020年才出现，之后大约以一年一份的速度出现临床药理学研究的指导原则。目前已公布的指导原则如下

• 2020-12-31 儿科用药临床药理学研究技术指导原则

• 2021-12-20 创新药临床药理学研究技术指导原则

• 2022-02-11 生物类似药临床药理学研究技术指导原则

• 2024-02-04 化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）

但可以看到，已有的四份临床药理学研究指导原则都还是适用于对大类别产品的指南，侧重于通用性。虽然也可以对从事CGT、单抗、核酸药物等新型技术产品的企业提供一些帮助，但由于各产品的特殊性，企业还是会感到有诸多困惑，继而希望有产品特异性的临床药理学研究指导原则出现。

如今发布的细胞治疗产品和肽类药物的临床药理学研究指导原则的征求意见稿便充分满足了这两类产品的企业当前的需求。从内容看，这两份指导原则也的确考虑到了产品的特殊性。虽然都是临床药理学研究的指南，但是在关注内容上也存在差异。
 

细胞产品的特异性要求

细胞治疗产品的指导原则的一大特色是考虑到免疫细胞产品和干细胞产品的性质差异，在各研究项目下都体现特异性，做到了对细分类型产品的具体要求。其中的一些描述已触及到细胞治疗产品企业当前较为疑惑的问题，摘录如下：

1. 首次用于人体的细胞治疗产品通常采用单次给药，仅当有足够的证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加获益时，在早期试验中可考虑采用多次给药的方式。

2. 鉴于已有研究表明，CAR-T 产品的剂量与暴露量之间的相关性较弱，因此可能不适合像传统治疗药物那样进行剂量优化。

3. 根据细胞动力学特征分段描述的经验性非线性混合效应（NLME）模型可用于表征细胞动力学特征并筛选影响暴露的关键协变量。

4. 适宜的细胞动力学参数可表征细胞在体内各阶段的特征，可以通过非房室分析(NCA)或群体药代动力学（PopPK）等方法来计算细胞动力学参数。

5. 通常情况下，细胞治疗产品不需要开展物质平衡研究。

6. 改良毒性概率区间（mTPI）和贝叶斯最优区间（BOIN）等方法可能比传统“3+3” 设计具有更高的研究效率，同时尽可能降低安全性风险。

肽类药物的特异性要求

该文件适用的肽类药物主要包括纯天然氨基酸的肽以及常规修饰氨基酸的肽、聚乙二醇修饰肽、脂肪链修饰肽等，但不包括放射性核素偶联药物等偶联其他基因的肽类。

相较于细胞治疗产品，肽类药物的临床药理研究相对简化，对药理学研究的各研究因素的要求和建议大都是概述性内容。值得关注的内容摘录如下：

1. 一般来说，少于8 个氨基酸的肽类药物预期不具免疫原性，除非存在产品杂质或聚合物导致的免疫原性风险。

2. 当肝脏代谢和/或胆汁消除的药物清除率≥ 总清除率的 25%，和/或药物的靶器官是肝脏时，建议提供与 CYP450 和转运体相关的体外研究结果。

3. 由天然氨基酸组成的肽类直接与离子通道产生相互作用的可能性较低，通常不需要开展全面 QT 和/或 C-QTc 研究。

下一份临床药理指南会是什么品种？

这两份指导原则现在还是在征求意见稿，但无疑对于从事相应类别产品的临床研究人员已经有着参考价值。由于药物的临床药理学特性是由其药学特性决定的，因此研发人员在知晓监管方对临床药理学的关注点后也可以反向调整在药学研究中的一些动作。例如调整对细胞分群的检测要求。因此可以预见的是这两份指导原则在定稿后，对进行早期开发的研发人员也会有着指导作用，

而对其他产品类别的从业人员，如基因治疗产品、小核酸药物（已有FDA定稿指南可供参考）等的研发和临床研究人员，更值得期待的是或许会有相应类别产品的临床药理学研究的指导原则逐渐出现。这些原则也将为产品的研发和临床试验提供更多的建议和要求，助力产品的更快推进。