近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。欧洲药品管理局（EMA）建议授予辉瑞（Pfizer）所开发用于治疗血友病B的一次性基因疗法Durveqtix有条件上市许可。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）CD19靶向CAR-T细胞疗法Breyanzi治疗大B细胞淋巴瘤，在一项关键性3期临床试验中使74%的患者获得了完全缓解（CR）。多款治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法临床数据亮眼，疾病控制率（DCR）超90%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

◇ 5月31日，EMA建议授予辉瑞所开发的一次性基因疗法Durveqtix（fidanacogene elaparvovec）有条件上市许可，用于治疗重度和中重度血友病B成人患者，这些患者体内无凝血因子IX（FIX）抑制剂，且没有检测到针对腺相关病毒血清型Rh74变异体（AAVRh74var）的抗体。 

此次批准主要是基于一项开放标签临床3期试验的结果。与标准治疗相比，Durveqtix显著降低了患者的出血频率。Durveqtix组患者的年化出血率（ABR）为1.44，接受预防性疗法患者的ABR为4.50。此外，60%的Durveqtix组患者在个体观察期间（范围：2-4年）保持无出血事件，此数值在导入期接受常规预防治疗的患者中仅为29%。患者在接受Durveqtix治疗后，使得预防性FIX的消耗量降低了92.4%。

Durveqtix是一种新型的基因疗法，含有生物工程化的腺相关病毒衣壳和编码高活性FIX变体的转基因。对于血友病B患者来说，一年可能需要进行超过一百次以上的静脉输注FIX。Durveqtix的目标是使他们能通过一次性治疗产生自体的FIX蛋白，从而无需定期静脉输注FIX。辉瑞于2014年12月以2000万美元预付款从Spark Therapeutics获得该疗法。加拿大卫生部（Health Canada）于今年1月批准该疗法上市，美国FDA则在今年4月批准此基因疗法，商品名为Beqvez。 

◇ 百时美施贵宝公布了其CD19靶向CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）治疗接受初始治疗12个月内复发的大B细胞淋巴瘤成人患者的3期临床试验TRANSFORM的最新研究数据。分析显示，在中位随访33.9个月期间，Breyanzi显示出持续显著的临床益处。与标准疗法（SoC）相比，无事件生存期（EFS）的主要终点以及无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的次要终点持续改善。Breyanzi组的ORR达87%，其中74%的患者获得CR，而SoC组的ORR为49%，CR率为43%。 

Breyanzi是一种靶向CD19抗原的自体CAR-T细胞疗法，于2021年2月获美国FDA批准，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。这款疗法的独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用。

◇ Ultragenyx Pharmaceutical公布了3期临床试验GlucoGene的积极顶线结果，该研究评估了在研基因疗法DTX401治疗8岁及以上Ia型糖原储积病（GSDIa）患者的疗效和安全性。这项研究达到主要终点，与安慰剂相比，在第48周，DTX401治疗显著且具有临床意义地减少了患者每日的玉米淀粉摄入量。 

DTX401是一种在研AAV8基因疗法，目的是在天然启动子的控制下稳定表达具有活性的G6Pase-α，从而使接受治疗的肝细胞能够响应调节葡萄糖的正常激素信号，包括胰岛素、胰高血糖素和皮质醇。DTX401通过单次静脉输注给药，已在临床前研究中显示出改善G6Pase-α活性和减少肝糖原水平的效果，后者是疾病进展的已知生物标志物。DTX401已获得美国FDA授予的孤儿药资格、再生医学先进疗法（RMAT）认定和快速通道资格。

◇ 阿斯利康（AstraZeneca）公布其GPC3靶向CAR-T疗法C-CAR031的最新临床试验结果。研究表明，超过90%的GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤缩小，其中接受最高剂量C-CAR031治疗患者的ORR高达75%，且该疗法的安全性可控。阿斯利康的早期肿瘤学开发负责人Matt Hellmann博士在接受行业媒体STAT采访时表示：“这是首个在肝癌治疗上显示具疗效的CAR-T疗法。这也是GPC3靶点的首次临床验证。” 

GPC3是一种在肝癌中过表达的表面抗原，该蛋白在健康组织中几乎不存在。C-CAR031是一种GPC3靶向的自体CAR-T疗法，这款CAR-T疗法同时“装备”了TGFβ以抵抗免疫抑制微环境，以增强其效力。 

◇ Intellia Therapeutics公司宣布了其用于治疗遗传性血管水肿（HAE）的在研疗法NTLA-2002的1期临床试验的长期数据。中位随访时间为20.1个月时，单次NTLA-2002治疗让患者的月均疾病发作率平均减少了98%，中度至重度发作平均减少了99%。在测试的每个剂量水平上，HAE发作率均显著减少。单次输注后，患者最长的无发作期超过26个月，并且仍在持续。此外，100%接受NTLA-2002治疗的患者在停止其他预防性治疗后无需再进行预防性治疗。

NTLA-2002是一种体内CRISPR基因编辑候选疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除血浆前激肽释放酶基因（KLKB1），以永久性降低血浆中激肽释放酶活性，从而防止遗传性血管水肿的发作。

◇ 传奇生物首次公布了西达基奥仑赛（Carvykti）针对多发性骨髓瘤患者的2期研究CARTITUDE-2队列D的结果。数据显示，在前线治疗自体干细胞移植后未达到CR的患者在单次输注西达基奥仑赛联合或不联合来那度胺维持治疗后，可获得深度持久的缓解，ORR达94%，16例患者均达到CR或更好。在15例微小残留病（MRD）可评估的患者中，80%的患者达到10-5 MRD阴性。 

西达基奥仑赛是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法。该疗法的CAR蛋白具有两种靶向BCMA单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与表达BCMA的细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。 

◇ 易慕峰生物公布了其靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法IMC001治疗晚期胃癌的最新临床研究数据。11例接受了IMC001治疗的患者中有10人的疗效可评估。数据显示，DCR为90%，低剂量组中有1例患者（占1/3，33.3%）和中等剂量组中有2例患者（占2/5，40%）实现了PR。中等剂量组中有3/5的患者在研究截止时已存活超过10个月，其中有1例患者在第24周时确认达到了PR，并在第27周进行了根治性胃切除手术，至截止日期已存活超过22个月。 

◇ 科济药业公布了其靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞候选产品CT041（satricabtagene autoleucel，satri-cel）治疗Claudin18.2阳性晚期消化系统肿瘤的1期临床试验的最终结果。截至2024年1月26日的数据，中位随访时间为32.4个月，98例患者接受了CT041输注。其中51例存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，ORR和DCR分别为54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位缓解持续时间为6.4个月。在所有胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=59）中，中位PFS为5.8个月，中位总生存期为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。