2024年5月23日，美国FDA发表了《2023财年GDUFA科学与研究报告》，在这一财年当中，基于仿制药使用者付费修正案（GDUFA）提供的资金，FDA确定了八个优先研究的主要科学领域。

通过开发新方法和高效工具、建立仿制药的等效标准，GDUFA科学研究计划对于以复杂产品为首的仿制药开发提供更高效、安全和科学的支持。报告针对八个优先研究领域设置了八个章节，在第九章中补充了其余领域的更多研究。

对于特定领域，研究报告总结2023财年中的相关研究方向，说明正在开发的科学见解类型，同时详细提供了影响每个领域的研究的新的、正在进行的和已完成的赠款和合同的完整列表。此外，研究结果还会展示通用的行业指南和具体产品指南（PSG），以及学术出版物。下面会选择四个重点关注领域简要讨论，除此之外，报告中还涉及了复杂原料药、复杂递送路径、药械组合产品、口服及注射产品领域。感兴趣的读者可登录识林阅读报告全文。

杂质

2023财年对于杂质的研究旨在重点提高对亚硝胺类杂质（例如亚硝胺原料药相关杂质，NDSRIs）的理解。

这一领域的产出包括一项和Pharmron合作的研究合同，一项研究拨款以及多个FDA内部研究项目。研究内容涵盖广泛，包括药物成分（例如带有次级胺的API结构）对对杂质形成的影响、药品生产过程中杂质的检测和分析方法（LC-MS）、减轻杂质形成的策略（抗氧化剂和pH调节剂）以及评估杂质对人体的毒理学风险。此外，FDA还在年中和CRCG共同举办了一场公开研讨会来进一步促进该领域科学见解的讨论。除了以上的研究方向，研讨会还讨论了重新配方对于生物等效性的潜在影响，以及建模和模拟方法用于评估重新配方过程中生物等效性的策略。

复杂剂型和制剂

对于复杂剂型和制剂，包括长效注射剂、可植入或可插入的产品（统称为LAI产品）以及纳米技术产品，提高生物等效性的效率依然是2023财年研究的优先事项。

FDA 自 2013 年起就通过GDUFA资助聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）聚合物基LAI产品的研究。

开发合适的分析方法、发掘合适的PLG聚合物是第一步，体外药物释放试验方法的开发则能够更直接的揭示药物的释放过程，从而探究生产工艺及聚合物性质对于药物释放的影响。这些研究催生的PSGs和LAI PLGA产品的生物等效性评价方法加速了FDA在ANDA申请中的执行——首个纳曲酮缓释注射悬浮液仿制产品在2023年批准。

作为新兴的递送方式，脂质纳米颗粒（LNP）已经被用于FDA批准的COVID-19疫苗及siRNA产品ONPATTRO(patisiran sodium)中。FDA在2023财年发起的内外部研究着力于开发新的表征方法、体外药物释放试验方法，来帮助理解纳米材料的内部性能、理化性质及释放行为，进而指导生产工艺优化。

这些研究在2023财年产出了10份新发布和6份最新修订的LAI产品和纳米技术产品的PSG。涉及的药品包括

Afamelanotide Subcutaneous Implant - 阿法美拉诺肽皮下植入剂

Bimatoprost Ophthalmic Implant - 比马前列素眼科植入剂

Cabotegravir; Rilpivirine Intramuscular Suspension - 卡博特韦；利匹韦林肌肉注射悬浮液

Cabotegravir Intramuscular Suspension - 卡博特韦肌肉注射悬浮液

Ethinyl Estradiol; Segesterone Acetate Vaginal Ring - 炔雌醇；醋酸塞格斯特酮阴道环

Goserelin Acetate Implantation Implant - 醋酸戈舍瑞林植入剂（修订案）

Leuprolide Mesylate Subcutaneous Emulsion - 醋酸亮丙瑞林皮下乳状液

Paliperidone Palmitate Intramuscular Suspension - 棕榈酸帕利哌酮肌肉注射悬浮液（修订案）

Triamcinolone Acetonide Injectable Suspension - 醋酸曲安奈德注射悬浮液

Triamcinolone Acetonide Intra-Articular Suspension - 醋酸曲安奈德关节内悬浮液

多柔比星脂质体注射液（修订案）（Daunorubicin Citrate Injection Injectable Liposomal.）

氢氧化铁注射液（修订案）（Ferric Oxyhydroxide Injection Injectable）

帕替西兰钠静脉注射溶液（Patisiran Sodium Intravenous Solution.）

西罗莫司静脉注射粉末（Sirolimus Intravenous Powder）

量化方法和模型

GDUFA研究计划主要关注提高模型集成证据（MIE）的有效性，从而能够整合计算机模拟模型（in silico model）和体内外证据，共同促进仿制药BE的证明，研究包含以下三个板块：

局部给药的基于生理的药代动力学（PBPK）建模：包括口服吸入、皮肤给药、眼部给药、生殖道和直肠等途径

口服吸收模型：开发生物相关/生物预测性的体外测试和PBPK建模，应用方面涉及生物药剂学分类系统（BCS）的药物的生物豁免评估。

定量临床药理学（QCP）：通过群体药代动力学建模开发更有效的体内研究设计和BE研究的替代性方法，新增5篇、修订6篇PSGs，同时产生两篇一般性指南。

数据分析与人工智能

该领域研究重点关注使用机器学习（ML）和大型语言模型(LLM)扩展数据分析的工具，促进智能办公。研究进展集中构建支持AI和ML工具功能的系统，从而使得这些工具参与到科学评估和决策制定过程中。

例如OGD将一款名为‘BE Assessment Mate’ (BEAM)的自动化工具整合到其仿制药结构化审评工具GDSA中以取代部分劳动力密集型工作。同时FDA还利用如ChatGPT这样的大语言模型参与文本总结、比对和生成的工作。通过一项研究合约，名为PharmBERT的LLM工具被开发用于自动从药品标签中提取信息，例如药品不良反应或药物相互作用。这些工具的开发都旨在促进FDA在ANDA中的审评效率及优化整体工作流的资源调配。

此外，还可访问https://github.com/certara/pyDarwin了解GDUFA资助的针对人群药代动力学模型应用于生物等效性分析的ML解决方案。

总的来看，FDA在2023财年发布了244项新的和修订后的PSGs（其中174项针对复杂产品），其中146种产品（96种复杂产品）在PSG发布时尚未获批ANDA。GDUFA研究计划提供了一系列科学见解，最终还是服务于在仿制药申请人和FDA共同加速仿制药研发和评审。

因此，GDUFA 研究还允许 FDA 评估在 ANDA 申报前产品开发会议上企业向 FDA 提出的拟议 BE 方法是否可能合适，帮助企业以符合最新科学见解和监管期望的方式准备提交的材料。在2023年，FDA促成了64次这样的产品开发会议。