Arvinas和辉瑞（Pfizer）今天公布在研雌激素受体（ER）PROTAC蛋白降解剂vepdegestrant（ARV-471）联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）的临床1b期试验积极数据。该试验入组患者为局部晚期或转移性雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者，既往接受过中位4线治疗。这次所公布的数据是去年12月所公布数据的额外6个月随访数据更新。分析显示，接受联合疗法乳腺癌患者的总缓解率为41.9%，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，显示vepdegestrant联合palbociclib治疗乳腺癌的潜力。

这次所公布的ARV-471-mBC-101为一项临床1b期研究，旨在评估46名接受过大量治疗的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者使用vepdegestrant与palbociclib联合治疗的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。这次更新的数据如下：

患者的临床获益率（CBR，定义为确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥24周的比率）为63%（95% CI：47.5-76.8）；当使用3期试验推荐剂量（RP3D）200 mg时（n=21），CBR为67%（95% CI：43.0-85.4），其中带有ESR1突变患者的CBR为79%（n=14；95% CI：49.2-95.3）；而ESR1野生型患者的CBR为43%（n=7；95% CI：9.9-81.6）

可评估患者（n=31）的客观缓解率（ORR）为42%（95% CI：24.5-60.9）。其中接受RP3D 200 mg剂量治疗患者（n=15）的ORR为53%（95% CI：25.6-78.7），其中带有ESR1突变患者的ORR（n=10）为60%（95% CI：26.2-87.8），而带有ESR1野生型患者的ORR为40%（95% CI：5.3-85.3）。

患者的中位PFS为11.2个月（95% CI：8.2–16.5）。其中接受RP3D 200 mg剂量治疗患者的中位PFS为13.9个月（95% CI：8.1-NR），其中ESR1突变患者（n=14）的中位PFS为13.9个月（95% CI：8.1-NR），野生型ESR1患者的中位PFS为11.2个月（95% CI：1.8-NR）。

在所有vepdegestrant剂量组中，分析表明，无论ESR1突变状态如何，患者循环肿瘤DNA水平在经过一个治疗周期后显著降低（平均变化，-98.9%）；在RP3D 200 mg剂量下，突变型ESR1循环肿瘤DNA在7个治疗周期中持续强劲下降。 

Vepdegestrant联合palbociclib的安全性与之前报告的一致。在大于10%的患者中发生的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）包含中性粒细胞减少症（91%）和白细胞计数减少（15%）；未观察到5级TRAE或发热性中性粒细胞减少症。

Vepdegestrant是一款广受关注的PROTAC疗法。作为一款口服、靶向降解雌激素受体的蛋白降解剂，vepdegestrant可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。