由此产生了对生物产品上市申请BLA中“L”的新理解

FDA的GMP监管，是针对产品而不是企业的。不存在企业GMP合规，只能说企业某产品的生产是GMP合规。FDA批准产品上市是对其安全、有效和质量的认可。对质量的认可，包括认为企业在实际生产中靠GMP合规来满足产品申报中有关成分、工艺、检测标准和方法（Chemistry，Manufacturing和Control，CMC）部分的许诺。所以，一切都是围绕着产品的。

多年来，笔者一直受上述说法的影响，觉得它天经地义。而且，FDA的法规、政策和实施也都与上述说法自圆其说。直到最近在与一位曾长期负责FDA的GMP的人士交谈时，才得知FDA原本是想做企业GMP认证的。只是1962年在通过美国《药品法》的Kefauver-Harris修正案时，FDA向企业做了让步，放弃了对企业的GMP认证。

众所周知，震惊全球的“反应停安全事件”所催生的Kefauver-Harris修正案，首次要求药品上市申报者提供安全、有效和质量的科学证据，创立了沿用至今的现代药品监管制度，其中就包括药品的GMP合规监管。其实，在美国，生物产品的合规监管依照的是《公共健康服务法》（Public Health Service Act, PHSA），它含有license的概念，是针对企业的，且是需要不断更新的。虽然，license这个词，通常译为“执照”，但在此处，也许译为“认证”可能更合适。当年企业墙上就挂着FDA颁发的合规证书（那时尚无正式的GMP概念，但本质上就是GMP合规）。对不合规的企业，FDA的合规执法人员就将墙上的证书摘走。

但企业认为，年年通过GMP认证，成本太高。既然Kefauver-Harris修正案对企业的药品研制和申请上市提出了这么高的新要求，为何FDA不可在日常的GMP监管上放企业一马？在权衡得失后，FDA妥协了，用简单的场地注册（site registration）来代替复杂的场地合规（site license）。GMP合规监管就只是针对产品了。对生产场地，不再是年年检查，而是两年或多年查一次，到2004年后，就变成基于风险的GMP检查了。

1962年后，原则上，生物产品的监管还是需要场地认证的。但慢慢地，在实际操作中，也多沿用小分子的做法了，具体讲就是豁免（wavier）对生物产品的生产场地认证。

这位人士的一席话，还解开了笔者的一个长期疑惑，那就是为何小分子产品的上市申请称为NDA（New Drug Application），大分子产品或生物产品的上市申请称为BLA（Biological License Application）。通常的解释是：小分子产品的上市路径，NDA，是由《药品法》给出的；而大分子和生物产品的上市路径，即BLA，是由《公共健康服务法》给出的。笔者一直觉得这个解释过于形式，拘于法律的文字，但未给出字面后的含义。现在明白了，原来BLA的批准是有长期条件的，因为license一词的本意含有时限的意思，具体讲就是大分子和生物产品生产的GMP合规是需要不停地核实的。最直接的例子，就是疫苗产品的批签发，原则上，每批产品都需要监管签发。只是在实际监管操作中，这个条件常常被豁免罢了。

曾几何时，我国的药品监管也有针对生产场地的GMP认证，也是发证的，且要定期再认证。后来，也许是为了与国际上的做法一致或其它原因，取消了GMP认证。若是当初知道FDA的这段历史，我国的GMP认证，是否还会取消？毕竟FDA不搞GMP认证，是因为向企业妥协，而不是因其无益于监管。在计划经济的制度下，政府监管的力度要大得多，也许无需向企业妥协？