作为中枢神经系统的解剖学延伸，眼睛在分子和细胞层面与大脑有许多相似之处。有研究表明，大脑的变化通常会反映在眼睛中，特别是视网膜上。现在，一篇《自然》论文发现了眼睛与大脑还存在更为密切的关联——两者存在共享的淋巴系统，因此眼睛有可能成为治疗病毒性脑炎甚至是脑部肿瘤，并增强基因治疗疗效的全新窗口。

单纯疱疹病毒（HSV）是全球范围内导致散发性致命脑炎的最常见原因，这种病毒可以影响包括背根神经节、眼睛和大脑在内的多个神经组织。

在新研究中，为了了解大脑中针对HSV的保护性免疫机制，研究团队分别向眼前房和玻璃体（眼后房）区域注射灭活的HSV疫苗，随后小鼠大脑遭受致命的HSV攻击。结果，两组小鼠展现出了截然相反的保护效果：眼前房注射的小鼠死于病毒感染，而眼后房注射的小鼠收获了与颅内注射相似的保护效果，这说明眼后房免疫驱动了大脑中的保护性免疫反应。

由于血脑屏障的存在，眼睛与大脑之间的免疫反应需要由淋巴系统介导。进一步的研究证实，眼前房和眼后房的确具有不同的淋巴系统，后者通过视神经鞘中的淋巴管引流至颈深部淋巴结。这种后淋巴引流类似于脑膜引流淋巴管，可以通过血管内皮生长因子（VEGF）及受体（VEGFC）进行调控。

由此，研究揭示了眼睛后部玻璃体的疫苗注射通过视神经鞘淋巴管激活免疫系统，从而消灭HSV的机制。“大脑和眼睛之间存在共享的免疫反应，”领导这项研究的耶鲁大学Eric Song教授在新闻稿中说道，“而且眼睛比大脑更容易接受药物治疗。”

研究还指出，这一发现的潜在应用前景远远不止是这类病毒感染的治疗。

一方面，这一通路不仅可以保护小鼠免遭HSV的攻击，还可以阻止细菌甚至脑肿瘤的感染。因此，未来有望通过玻璃体内免疫，开发针对胶质母细胞瘤这种难治癌症的治疗策略。

另一方面，这一发现还为解决基因治疗中的常见问题指明了新思路。在利用腺相关病毒（AAV）作为基因治疗的载体时，一个问题是首次注射会导致机体产生获得性免疫，从而影响后续注射治疗的效果。最新研究发现，抑制视神经的淋巴管，可以减轻对腺相关病毒的免疫反应，从而减轻多次基因治疗的抗性、确保持续的疗效。

作者指出，这项发现揭示了眼睛全新的免疫学特征，为开发眼部和中枢神经系统疾病的治疗新策略开辟了潜在方向。基于这一发现，研究团队正在测试通过眼部注射实现递送的新药物，这些药物有助于对抗黄斑水肿，糖尿病患者常见的视网膜血管渗漏等疾病。

参考资料：
[1] Yin, X., Zhang, S., Lee, J.H. et al. Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye–brain immunity. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07130-8
[2] In fight against brain pathogens, the eyes have it. Retrieved February 29, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1035632