美国 FDA 于 3 月 1 日发布了“抗体偶联药物的临床药理学考量”定稿指南，指导申办人如何设计临床药理学研究以支持抗体偶联药物（ADC）的安全性和有效性。

ADC 是一种治疗性生物制品，由小分子成分和抗体成分通过化学连接子缀合而成。针对靶标上存在的感兴趣的特定抗原选择或改造抗体或抗体片段载体，理想情况下抗原对于所治疗的疾病状态是独特的（例如肿瘤特异性抗原）。一般来说，当抗体或抗体片段与其靶抗原结合时，ADC 通过生理机制（例如内吞作用）被内化，此时小分子药物或有效负载部分在暴露于溶酶体低 pH 值的环境或通过溶酶体酶降解抗体/接头时被释放。然后释放的小分子药物在靶细胞（例如，表达感兴趣的特定抗原的细胞）中发挥作用，同时理想地最小化对健康细胞（例如，不表达感兴趣的特定抗原的细胞）的影响。

指南指出，ADC 将抗体或抗体片段的选择性与小分子的效力结合起来。因此，ADC的开发需要仔细考虑抗体或抗体片段与小分子的临床药理学差异。指南阐述了 FDA 当前关于 ADC 开发计划的临床药理学考虑因素和建议的想法，包括生物分析方法、剂量选择和调整、量效关系分析、内在因素、QTc 评估、免疫原性和药物相互作用（DDI）。

定稿指南对 2022 年 2 月发布的草案版本进行了一些修订。从草案到定稿指南的变化包括：(1) 更新指南术语以提供清晰度，(2) 包含额外的 FDA 指南参考以支持现有指南文本，以及 (3) 为 ADC 给药策略提供额外的考量因素。

在 ADC 给药策略的关键考量因素部分，增加了新的文本参考 2020 年 7 月关于“癌症临床试验资格标准：器官功能障碍或先前或并发恶性肿瘤的患者”指南。在评估 ADC 安全性和有效性时的量效关系部分，引用了 2022 年 2 月题为“群体药代动力学”指南的新文本。

另外，还有新文本指出，指南中讨论的原则“可能不适用于其它类型 ADC 的开发（例如，具有除细胞毒性小分子药物以外的有效负载和/或用于除肿瘤学以外适应症的 ADC）。”

定稿指南还删除了关键有效性研究中有关体内 DDI 表征的部分。生物技术创新组织（BIO）先前就要求取消这部分内容。BIO 表示，“由于可能使用多种联合药物以及不同给药时间的复杂性，在关键有效性研究中将 ADC 评估为促变药（研究用药物对伴随药物的影响）将非常具有挑战性。这将造成巨大的操作负担并导致许多错误，并且不同联合用药的药代动力学（PK）采样会有所不同。”

FDA 到目前为止已经批准了 14 个 ADC 药物，包括用于转移性乳腺癌的 Kadcycle（ado-trastuzumab emtansine）；用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的Polivy（polatuzumab vedotin），以及用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤的 Adcetris（brentuximab vedotin）。最近的批准是 2022 年 11 月批准了 ImmunoGen 公司的 Elahere（mirvetuximab soravysnsine-gyxn）用于治疗卵巢癌。