根据PDUFA的预期目标日期，预计3月，美国FDA将对6款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。

▲3月美国FDA可能批准的新药

活性成分：Resmetirom
适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）
公司名称：Madrigal Pharmaceuticals

Resmetirom是一款潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。

美国FDA在2023年9月接受Madrigal Pharmaceuticals公司为resmetirom递交的新药申请，用于治疗MASH（曾名为非酒精性脂肪性肝炎，NASH），并授予其优先审评资格。

今年2月在《新英格兰医学杂志》上发表的3期临床试验MAESTRO-NASH的结果显示，resmetirom达到FDA提出的双重主要终点，这些终点被认为很可能预测临床益处，它们是MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化，以及肝纤维化减少并且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）没有恶化。

活性成分：Atidarsagene autotemcel
适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）
公司名称：Orchard Therapeutics/Kyowa Kirin

Atidarsagene autotemcel使用慢病毒载体将编码芳基硫酸酯酶-A的ARSA转基因导入到异染性脑白质营养不良患者的自体CD34阳性造血干细胞和祖细胞中，恢复芳基硫酸酯酶-A的表达，从而通过一次性治疗，持续保留患者的运动功能和认知发育能力。

2023年9月，美国FDA接受了Orchard Therapeutics为这款疗法递交的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。该BLA申请是基于39例早发性MLD儿科患者的数据，这些患者入组了两项前瞻性非随机临床研究（n=30）或在扩展使用框架下接受治疗（n=9），接受atidarsagene autotemcel治疗并与49例未接受治疗患者的自然史数据进行比较。在临床试验中，与疾病自然史相比，这款基因疗法可使大多数患者的运动功能和认知发育得以保留，随访时间长达12年（中位数6.76年）。

Atidarsagene autotemcel已经获得欧盟委员会批准上市，商品名为Libmeldy。去年10月，Kyowa Kirin和Orchard Therapeutics宣布，两家公司达成最终协议，根据该协议，Kyowa Kirin将以大约3.874亿美元收购Orchard。

活性成分：Sotatercept
适应症：肺动脉高压
公司名称：默沙东

Sotatercept是默沙东以约115亿美元收购Acceleron Pharma公司获得的关键在研疗法。它是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。在临床前实验中它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。默沙东指出，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。

2023年9月，美国FDA接受了默沙东为sotatercept递交的生物制品许可申请，并授予其优先审评资格。这一BLA是基于3期临床试验STELLAR的积极结果。这项3期临床试验结果显示，接受治疗24周后，sotatercept组患者与基线相比，6分钟行走距离提高40.8米（95% CI，27.5-54.1；p<0.001）。

此外，sotatercept还对9项次要终点中的8项提供统计显著和具有临床意义的改善。与安慰剂相比，在中位随访时间为32.7周时，它将患者的疾病临床恶化或死亡风险降低84%。

活性成分：Vadadustat
适应症：慢性肾性贫血
公司名称：Akebia Therapeutics

Vadadustat是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），旨在模拟高海拔条件下身体对缺氧的生理效应。在高海拔情况下，身体对氧气稀缺的反应是提高HIF的生成。HIF会调控铁元素的动员和促红细胞生成素（EPO）的产生来刺激血红细胞的生成，从而改善氧气运输。针对氧感知信号通路的研究曾获得了诺贝尔生理学或医学奖。

2023年10月，美国FDA接受了Akebia Therapeutics公司为vadadustat重新递交的新药申请，用于治疗接受透析的慢性肾病患者出现的贫血。Vadadustat已经在35个国家和地区获批上市。

活性成分：Odronextamab
适应症：复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤
公司名称：再生元

Odronextamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体，通过将表达CD3的T细胞募集到表达CD20的肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

2023年9月，美国FDA接受了再生元为odronextamab递交的BLA，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。FDA同时授予其优先审评资格。

这一BLA获得1期临床试验和关键性2期临床试验（ELM-1和ELM-2）数据的支持。2022年在美国血液学会年会上公布的结果显示，在2期临床试验中，未接受过CAR-T治疗的经治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者获得49%的客观缓解率和31%的完全缓解率。在接受过CAR-T疗法治疗的患者中，客观缓解率为48%，完全缓解率为32%。

活性成分：Donanemab
适应症：阿尔茨海默病
公司名称：礼来

Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。

礼来公司在2023年第二季度完成向美国FDA递交donanemab的上市申请。这一申请得到了3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2结果的支持。去年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发布的完整结果显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。

TRAILBLAZER-ALZ 2试验包含具有广泛认知评分和淀粉样蛋白水平范围的患者。试验参与者按照其tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有参与者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。

试验结果显示，低-中等tau组患者（n=1182），在接受donanemab治疗后，分别显著减缓其iADRS与CDR-SB指标下降达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著减缓其iADRS与CDR-SB下降达22%与29%。