3月1日，科济药业宣布其自研新药——靶向BCMA的CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛注射液已在中国获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。

这已经是国内第五款获批的CAR-T，是中国细胞疗法快速崛起的一大力证。

作为最有希望攻克各种绝症的疗法，细胞基因疗法CGT已成为必争之地，尤其在中、美两大市场，新产品“屡创奇迹”。

半个月前（2月16日），美国FDA加速批准了AMTAGVI（Lifileucel）上市，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

Lifileucel是美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics研发的一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，也是全球首款获批的TIL细胞疗法。

自CAR-T疗法上市以来，已经改变了一系列血液肿瘤的治疗方式，但CAR-T在实体瘤领域举步维艰。Lifileucel的获批代表着细胞疗法在实体瘤领域开疆扩土之路正式开启。

但与此同时，与已经获批的其他细胞疗法一样，TIL疗法也面临着关于定价、制备周期、黑框警告的拷问。

01
“治愈”属性，但定价动辄百万

细胞疗法从诞生之日起都身披“治愈肿瘤”的光环。

CAR-T疗法中最为经典的美国女孩Emily，在7岁时白血病被CAR-T疗法治愈，至今已康复11年。

CAR-T产品让血液瘤不再是绝症，成为可被治愈或长期可控的慢性疾病，但是在实体瘤领域的进展却令人唏嘘。据统计，实体瘤约占癌症病例的90%。

随着首款TIL疗法获批，实体瘤领域迎来突破。

TIL细胞疗法同样是一款治愈肿瘤的“核武器”。目前披露的案例中，美国女士Jamie在使用TIL细胞疗法后，全身40多处肿瘤全部“清零”，完全康复至今也已超10年。

在中国，2022年，51岁的董女士被确诊为子宫颈鳞癌，病情已进展至IIIC1r期，无法手术治疗。生死攸关之际，她选择参与中国药企的TIL疗法临床试验。2022年7月，董女士接受了细胞回输治疗，并配合PD-1免疫治疗。两个月后，复查结果显示肿瘤达到完全缓解，影像学检查未检测到病灶。

相比CAR-T疗法，TIL疗法能同时识别多种抗原，更好地解决肿瘤异质性问题，因而使其成为最有可能攻克实体瘤的细胞免疫疗法。

除了黑色素瘤，近年来在国际各大肿瘤学会议上公布的数据显示，TILs疗法对于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、宫颈癌、胆管癌、头颈部癌等实体瘤也颇有效果。

但光环背后也有阴影。定价就是其中之一。

截止2024年3月1日，中国已有5款CAR-T疗法获批上市（都未进医保），定价在百万元左右。最高的来自药明巨诺，129万元/针；最低的来自合源生物，也达到了99.9万元/针。

中国市场上最新获批的科济药业的CAR-T产品，尚未披露定价，但预期不会相差太多。

美国市场上新获批的TIL疗法，披露定价为51.5万美元，约370万元一针，创细胞疗法价格新高。

生存的希望与天价的治疗费，是摆在患者及其家属面前异常残酷的选择题。

02
下一步卷在制备周期
美国已上升至国家战略

制备也是细胞疗法发展的一大难题。

不同于其他药品，细胞疗法目前仍需要一对一定制。而正因如此，其价格才如此高昂，且很难进医保。

以AMTAGVI为例，治疗流程包括以下步骤：

肿瘤组织采集：通过手术或活检获取患者的肿瘤组织。

TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）细胞提取：在实验室中，从肿瘤组织中分离和提取TIL细胞。

细胞培养和扩增：将TIL细胞在适当的条件下进行培养和扩增，以增加细胞数量。
筛选和鉴定：对培养扩增的TIL细胞进行筛选和鉴定，确保其具有特异性识别和攻击肿瘤细胞的能力。
体内输注：将筛选后的TIL细胞回输到患者体内（回输前要进行“清淋”），回输通常通过静脉输注的方式。
联合治疗：TIL细胞疗法常与其他治疗方法如化疗、放疗或免疫检查点抑制剂等联合使用，以提高治疗效果。

生产工艺来看，AMTAGVI从采集肿瘤组织到完成生产和质控的时间是34天（包括22天生产时间）；目前已有超过600名患者接受了Iovance专有第二代工艺所生产的产品治疗，生产成功率达到了90%以上。Iovance表示，内部和外部（药明康德）生产能力应该能每年为数千名患者提供治疗。

要知道，目前的细胞疗法大多用于肿瘤患者的三四线治疗，治疗上必须要争分夺秒。从现有的报道来看，一些患者甚至没有来得及等到细胞疗法制备完成。

此外，从CAR-T疗法已有的商业化经验来看，生产制备时间越短、安全质量更高的产品能更快赢得市场。

比如，2023年销售额第一的CAR-T疗法Yescarta全球营收约15亿美元；其不是第一款获批的，但生产制备时间是最短的约16天。2024年1月，美国FDA批准了吉利德Yescarta的生产工艺变更，中位周转时间（turnaround time，TAT）预计将从16天减少到14天。

因此，卷生产，努力缩短细胞疗法的生产周期，将成为细胞疗法供应商的下一步。这也将进一步带动上游CGT CDMO产业。

据预测，到2026年CGT临床项目数量或超10000项，意味着CGT CDMO细分领域将进入爆发式发展阶段。

目前CGT CDMO赛道集中度非常高，全球市场Lonza、Catalent（被诺和诺德控股股东收购）、赛默飞世尔、药明系市场份额约占50%。；中国市场，药明康德（旗下药明生基）、和元生物、金斯瑞、博腾股份、康龙化成占据超75%。

其中，药明康德是中国CXO里全球化布局最完善的，且美国是其目前最大市场，其费城工厂是一间55000平方英尺的非病毒细胞疗法生产中心；此外，已与Iovance合作已近10年之久；最近更是被FDA批准为首个TIL疗法生产服务商。

此前，药明生物CEO陈智胜曾表示，CGT生产制备成本太高、速度仍不够快，如果出现突破性技术把CGT成本降低90%以上，对新入局的CDMO来说是一个机会。

事实上，细胞基因疗法“生产制备”早已上升到国家战略高度。2023年3月，美国白宫发布了一份长达64页的报告，重点发布针对五大领域的具体目标，其中就包括基因生物领域，重点在改善CGT生产方面。

5年内，提高CGT疗效，扩大用于开发细胞疗法的技术，使患者的细胞存活率至少达到75%。

20年内，扩大CGT生产规模，并将其生产成本降低10倍。

03
无法逃脱的“黑框警告”

在定价、制备周期之外，细胞疗法如影随形的“黑框警告”也是笼罩在行业上空的阴云。

2023年11月，FDA称正在审查CAR-T疗法的安全性。

此前有报道称，患者在接受CAR-T疗法治疗后患上了血癌。FDA表示，自2017年首个CAR-T疗法获得批准以来，已收到19份报告，其中14份来自FDA的自我报告不良事件系统FAERS。这一举动，引发一系列细胞疗法企业的股价动荡。

2014年1月19日，FDA发布公告，要求所有已经获批的CAR-T细胞治疗产品进行产品标签更新，在黑框警告中增加“关于治疗后可能继发 T 淋巴细胞瘤”的内容。

针对CAR-T产品在美国最近的情况，中国国家药监局近期回应称，考虑到嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫治疗产品（简称“CAR-T产品”）的特性，我国在批准四个CAR-T产品上市时，均已在说明书的“注意事项”中提示使用本品治疗后，存在发生继发性恶性肿瘤的可能性，并提示患者需终身监测继发性恶性肿瘤。
最新获批的TIL疗法依然带有治疗相关死亡、长期严重细胞减少症、严重感染、心肺和肾脏损害的黑框警告。因此，该药物仅在住院医院的指定治疗中心提供。FDA批准的药物标签要求患者在重症监护设施中监测其副作用，并有专家在场。

尽管如此，TIL疗法的黑框警告比现有的CAR-T要好。例如，Amtagvi不受FDA授权的“风险评估和缓解策略”(Risk Evaluation and Mitigation Strategies)安全计划的控制。该药也没有细胞因子释放综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的警告，这两种疾病都是CAR-T细胞疗法潜在的危及生命的并发症。

但天价治疗费加上黑框警告，着实是让患者需要一定的勇气。

04
争议下的蓝海市场
哪个大药厂会率先深入布局

虽然“光环”背后有阴影，但细胞疗法的潜力也是有目共睹。分析师预测，TIL疗法的销售峰值将达到15亿美元。

布局需要抢时间。

目前布局TIL细胞疗法赛道的只有Biotech，大药企除了参与投资以及联合治疗，暂没有直接深入单独布局。

随着首款TIL细胞疗法产品获批，商业化在即，2024年，各大肿瘤药企是否会将深入布局？成为新一年的预设悬念。

大胆猜测的话，百时美施贵宝、默沙东、辉瑞、诺华或许最有可能深入。

BMS 2023年被默沙东在肿瘤领域超越后，需要补充新的增长点。手握王牌O药和两款CAR-T新产品；截至2023年底现金及等价物115.19亿美元颇为充足，如果布局TIL细胞疗法，可与O药形成联合治疗延续O药价值，也将充分发挥其在CGT领域的生产及商业化优势。此外，BMS是最早投资TIL细胞疗法公司的大药厂。

默沙东手握新晋药王K药（2023销售额250亿美元），但此外无肿瘤药品上市。虽然大力布局ADC后，当前现金流不到百亿美元，但已经明确表示，仍将寻找更多中型“优质标的”进行并购/合作。此外，默沙东是参与TIL细胞疗法联合治疗进展最快的大药厂。
2023年11月，与Iovance公司合作的TIL+K药联合疗法已开启三期临床，进军黑色素瘤一线治疗。

辉瑞在收购了ADC明星药企Seagen后，其目标是2024年成为全球肿瘤药领导者，还调整组织架构，特别将商业分为肿瘤、非肿瘤两部分。虽然其表示，新冠获利后的投资（并购）已经完成，未来要做的是让这些管线驱动业绩增长。但是应该不会错过大热肿瘤新兴管线。

诺华是第一款CAR-T疗法Kymriah的原研厂商，但随着2022、2023年Kymriah业绩持续下滑，已将过剩的CGT产能“卖”给了强生。因此，如果布局TIL疗法对其应该是锦上添花。此外，截至2023年底现金流充沛超130亿美元，且明确表示将专注更多并购、BD来拓展优质创新管线。

目前TIL疗法潜在“标的”：

海外药企除了Iovance公司，其余公司管线都在临床I期，包括Obsidian、Achilles Therapeutics、Instil Bio、Turnstone。

中国药企有超过10家布局TILs疗法，其中沙砾生物进展最快在临床I/II期，其他包括君赛生物、蓝马生物、智瓴生物、天科雅&厚无生物、百吉生物、华赛伯曼、西比曼等在临床I期。

细胞疗法虽然有“治愈”标签。然而，高昂定价、制备周期长以及“黑框警告”所昭示的安全性问题，都代表着：当前阶段细胞疗法仍是一场颇具挑战的“赌局”。