12月1日，辉瑞公布了口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）Danuglipron（PF-06882961）用于成人肥胖（非2型糖尿病）患者的IIb期临床试验（NCT04707313）的数据。该研究达到了主要终点，患者体重较基线有统计学上的显著变化。不过辉瑞表示，不计划将这款每日口服两次的药物推进至III期临床阶段。



Danuglipron的给药频率为每日两次（BID），结果显示，其所有剂量组患者体重均较基线有统计学意义上的显著减轻，在第32周时，Danuglipron组体重平均减少范围为-6.9%至-11.7%，而安慰剂组为+1.4%；在第26周时，Danuglipron组体重平均减少范围为-4.8%至-9.4%，而安慰剂组为+0.17%。经安慰剂调整后，Danuglipron组第32周平均体重下降幅度为-8%至-13%，第26周为-5%至-9.5%。根据滴定计划，参与者从第6至24周内处于目标剂量水平。

与作用机制相关的胃肠道副反应发生率较高（恶心：73%；呕吐：47%；腹泻：25%）。所有剂量的停药率均高于50%，而安慰剂约为40%。没有新的安全性信号报道，与安慰剂相比，接受Danuglipron治疗与肝酶升高发生率增加无关。这项研究的数据将在未来的科学会议上发表，或发表在同行评议期刊上。

不过辉瑞表示Danuglipron的未来开发将集中在每日一次的配方上，药代动力学数据预计将在2024年上半年公布。而Danuglipron每日两次的制剂将不会被推进至III期研究阶段。

辉瑞首席科学官兼总裁医学博士Mikael Dolsten说：“我们相信改进后的每日一次的Danuglipron配方可以在肥胖治疗范例中发挥重要作用，我们将集中精力收集数据以了解其潜在的情况。目前和未来对每日一次的Danuglipron缓释制剂的研究结果将为改善耐受性和优化研究设计和执行提供潜在的发展途径。”

以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA不仅在降糖上碾压前辈们，在减重方面的显著效果也彻底带火了这一赛道。千亿美元的减肥赛道无比诱人。不过在礼来和诺和诺德两大霸主开发的多肽类药物已经在开展如火如荼的市场争夺赛的情况下，辉瑞则试图通过布局小分子GLP-1R类药物潜入这一赛道。

相比口服肽类，此类药物的优势在于用药前后没有严格的禁食限制。采用每日两次的Danuglipron与每日1次的lotiglipron研发双管齐下策略，辉瑞意图打造潜在“best-in-class”小分子。然而，由于转氨酶升高的安全性信号出现，辉瑞此前果断放弃半衰期更长的lotiglipron，聚焦Danuglipron这一有生力量。

不过如今看来，Danuglipron的安全性问题同样也成为摆在辉瑞面前的一道坎。此次通过进一步开发Danuglipron每日一次的缓释制剂也成为辉瑞的另一个选择。在降低给药频率的基础上，Danuglipron能否继续保持较好的降糖、减重效果也是后续的关注点。

礼来目前也在开发口服小分子GLP-1R激动剂，2018年其以5000万美元首付款从Chugai手中买进LY3502970（Orforglipron）的全球开发和商业化权益，试图将GLP-1R靶点注射剂、口服剂型一网打尽，进一步巩固减肥市场领袖地位。

此前礼来公布的II期临床研究结果也足够出色，对于不伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在36周时能使患者体重减轻14%~15%，而对于伴有2型糖尿病的肥胖患者而言，Orforglipron在26周时能减重9.6%。

此次Danuglipron无法推进至III期阶段也就意味着在口服减肥药赛道，辉瑞又要落后于竞争对手几年时间。这一结果也直接导致辉瑞股价下跌了5.8%。