真实世界数据（real-world data，RWD）和真实世界证据（real-world evidence，RWE）这两个术语在使用时常产生混淆，包括在向 FDA 提交涉及使用 RWE 来评价药物和生物制品有效性的材料时。

尽管有时大家误认为只有非干预性研究才使用 RWD 来生成 RWE（与之相对的是随机对照试验），但研究设计涉及数据源和设计架构的各种组合，这些组合决定了是否生成 RWE。

各利益相关方在探讨 RWE 在监管决策中的作用时，往往忽略了 RWD 在具体评估药物-结果关联方面的贡献。

FDA 先前的批准案例展示了如何利用 RWD 生成 RWE 作为上市申请的内容来支持监管决策。

2023 年 10 月 19 日，FDA 药物审评与研究中心（CDER） 的 Motiur Rahman 等人在 Wiley Online Library 发布了题为“When can real-world data generate real-world evidence?”的评论，阐述了上述关键内容。

真实世界数据和真实世界证据的定义

根据 2016 年的《21世纪医药法案》（《医药法案》），FDA 启动了一项计划，用于评估 RWE 在支持监管决策方面的应用。FDA 在 2018 年发布的《真实世界证据计划的框架》中对 RWD 和 RWE 的定义如下：

RWD 定义为“来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据”

RWE 定义为“通过对真实世界数据进行分析所获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益-风险的临床证据”

自《医药法案》通过以来，CDER 和生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）和肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence）合作，发布了一系列与 RED 和 RWE 相关的指南文件。此外，器械与放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）也发布了指南，描述了使用 RWD 和 RWE 来支持医疗器械监管决策的期望，并提供了“基于 RWE”的 CDRH 批准的案例。

尽管《医药法案》侧重于推动使用 RWD 进行研究，但自法案通过以来，数据和研究设计类型并未发生根本性变化。例如，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）仍是评估医疗产品安全性和有效性的主要设计。然而，在随机化存在可行性挑战或伦理顾虑时，也可采用其他研究设计类型。尽管非随机研究存在方法学上的挑战，但在满足证据标准的条件下，这些研究也可支持药物研发与监管决策。例如，具有明确特征的协变量和临床终点的数据源，现在可以更方便地利用现有的研究设计方法和统计方法代替随机化进行探索。非随机化研究也为探索不同的患者群体提供了机会，并能更好地了解接受医疗产品治疗的患者的长期结局。
尽管 FDA 多年来一直使用现在称为 RWE 的方法来评估医疗产品的安全性，但自从《医药法案》通过以来，涉及使用 RWE 进行申报越来越多，这些申报主要通过分析常规临床护理期间收集的数据，以支持医疗产品的有效性评价。与此同时，由于利益相关方对 RWD 和 RWE 的操作定义存在差异，这些术语的使用经常不一致，甚至互换使用。因此，当相似的数据源和研究设计在不同的环境中具有不同的特征时，可能产生混淆。

何时生成真实世界证据？

尽管有时候大家误认为只有非干预性（观察性）研究才使用 RWD 来生成 RWE（与之相对的是随机对照试验），但实际上，研究设计涉及数据源和设计架构的各种组合（见表1），这些组合决定了是否能生成 RWE。例如，尽管治疗组在临床试验环境中根据研究方案生成数据，但在对照组中利用 RWD 的外部对照试验仍会生成 RWE。再比如，如果主要结果是基于 RWD 评估（通常称为床旁试验），则随机试验就会产生 RWE。

尽管真实世界数据（RWD）在传统随机对照试验中可用于确定潜在受试者或试验地点，但这并不产生用于评估药物-结果关联性的真实世界证据（RWE）。另一种情况下，非干预性研究也可以利用 RWD 生成 RWE，即使存在预先指定的方案来收集额外的数据（如病例登记中的数据），只要治疗是作为常规临床护理的一部分进行的。

在描述不同 RWD 源的数据时，需要考虑数字健康技术（digital health technologies，DHTs）生成的数据如何定性，如果是在临床试验中根据方案驱动的程序使用 DHT 获得的数据，不被视为 RWD。相反，如果数据是非研究环境中通过个人使用 DHT 获得的，则能被视为 RWD。这类数据如果被认定是可靠且相关的，可以生成用于支持监管决策的RWE。

另外，从医学文献中获取的总结水平的汇总数据如何定性，尽管利益相关方会将非患者级别数据归类 RWD 用于生成 RWE，但是文献中的此类信息并不是使用 RWE 支持监管决策批准目标的核心。例如，报告疾病流行情况或药物使用情况的文献引文包含在大多数监管申请中，可能并不会被视为用于监管目的的 RWE。

表 1.关于研究何时为有效性和安全性研究生成真实世界证据的观点

*作为对照组的特定患者群体的数据（例如，不包括总结级数据的出版物）

真实世界证据应用示例

FDA 的两项批准案例有助于说明 RWD 如何生成 RWE 作为上市申请的内容来支持监管决策。

Prograf®（他克莫司） 2021年，FDA 批准其与其他免疫抑制剂联合使用，用于预防肺移植术后患者的器官排斥反应。支持这一适应症批准的证据包括一项非干预性研究，该研究使用了来自 US-based registry 的 RWD，并与历史对照做对比。FDA 认为这些 RWD 适合使用，以及使用这些数据进行的非干预性研究是充分且良好对照的临床研究，是为批准该药物而建立有效性的实质性证据所必需的。此外，在其他器官移植环境中进行的Prograf®的随机对照试验也提供了确证性证据。

Ibrance®（哌柏西利） 2019 年，FDA 批准其与芳香化酶抑制剂来曲唑联合治疗男性转移性乳腺癌患者，RWE 发挥作用较小。申办者提交了补充新药申请，其中仅包含女性的先前随机对照试验数据，以及对男性患者的电子健康档案（electronic health record）和医保数据的描述性分析。有效性证据主要依赖于先前在女性群体中进行的随机对照试验数据，基于男性和女性的疾病自然史、对治疗反应和安全性的相似。男性电子健康档案数据提供了关于安全性的信息，表明哌柏西利联合激素疗法在男性群体中的安全性与已知的不良事件概况一致。

提交说明信中的应用

外部试图确定 RWD 和 RWE 在监管决策中的角色的尝试可能会得出与 FDA 所做的描述不同的结论。一篇文章认为 2019 年至 2021 年 FDA 批准的新产品许可申请中，将“支持申请的治疗背景（比如流行病学和发病情况）”的研究定性为 RWE，而另一篇文章跟踪 2018 年至 2019 年期间提交给 EMA 的材料，认为使用 RWD“评估[传统随机对照试验]对照组的代表性”也构成 RWE。这表明在跨监管机构跟踪基于 RWE 的批准时，真实世界术语的不同应用可能会造成不一致。

FDA 基于 RWE 计划公布的指南中，建议申办者在提交说明信中准确描述数据来源和设计属性（见表 2）。最近，FDA宣布了一项推进 RWE 计划，以履行 PDUFA VII 在 2023-2027 财年的承诺。该计划包括一项新的机制，用于确定生成符合监管要求的 RWE 方法，以支持有效性标签；该计划还包括一项承诺，即从 2024 年开始对提交给 CDER 和 CBER 的 RWE 公开报告。使用一致的术语可以帮助 FDA 对 RWE 进行分类和量化，并促进外部更好地理解有关将 RWE 用于监管目的的报告。

表 2 申办者如何在提交给 FDA 的包含 RWD/RWE 的说明信中描述数据和设计属性的示例

总结

FDA 真实世界证据计划致力于解决目前在监管决策中使用 RWE 所面临的挑战，涵盖支持性贡献到关键性贡献。RWD 和 RWE 术语的使用不一致增加了监管机构追踪这类数据和证据的难度，可能在监管机构、申办者和其他利益相关方之间的沟通中造成混淆。尽管有时某些利益相关方对于生成 RWE 和不生成 RWE 的研究之间的区别感到困惑，但通过仔细考虑数据和设计要素，申办者和监管机构可以更清晰地描述和定性 RWE。