2023年9月，Edward R. Scheffer Cliff在《nature review clinical oncology》发表文章，题为《Complicated regulatory decision-making following inconsistent trial results: the issue with ibrutinib for mantle cell lymphoma》，旨在讨论同一药物针对同一适应症开展的临床试验结果不一致时对FDA监管决策的影响。

伊布替尼（Ibrutinib）于2013年通过美国 FDA 的加速审批途径获批用于治疗套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma, MCL），成为全球首款上市的用于治疗 MCL 的 BTK 抑制剂药物，现如今BTK抑制剂已成为全球复发性和/或难治性MCL患者的首选药物。然而，在获得加速批准十年之后，AbbVie/Janssen 于今年4月宣布自愿撤回对伊布替尼用于 MCL 适应症的批准，原因是，该药在确证性试验SHINE研究（NCT01776840）中未能显示出总生存期（OS）优势。AbbVie/Janssen 在与FDA磋商后作出撤销决定。

作者通过比较伊布替尼的两项临床试验 — SHINE研究（NCT01776840）和TRIANGLE研究（NCT02858258），发现两者的结果不一致，这可能与两项研究涉及到不同的患者群体有关。作者通过伊布替尼的事例，建议监管机构在做出决策时应考虑患者群体的差异，因为这些差异可能对结果产生重要影响。

背景：FDA加速批准和撤回的挑战

FDA的加速批准程序旨在促进未满足的医疗需求得到有效的治疗，这是基于FDA认为替代终点能合理地预测临床获益。为了验证预测的临床获益，获得加速批准的药物确证性试验需要及时完成。然而，自2020年以来，FDA对确证性试验的关注日益密切，撤回了二十多个获得加速批准但确证性试验没有证实预期临床获益的适应症。尽管FDA关于适应症的撤回决策几乎都是合理的，但是，伊布替尼治疗MCL的加速批准被撤回值得深入思考，因为它突显了当确证性临床试验的结果喜忧参半时可能面临的挑战。

事例：伊布替尼SHINE研究和TRIANGLE研究的试验结果对监管决策的影响

SHINE研究

2013年，伊布替尼基于一项单臂、II期临床试验（NCT01236391）的结果获得了FDA的加速批准，该试验显示总体缓解率（overall response rate, ORR）为68%，适用于治疗既往至少接受过一线治疗的MCL患者。然而，十年后，由于SHINE研究的试验结果，AbbVie和Janssen应FDA的要求撤回伊布替尼用于治疗MCL的批准。

SHINE研究（NCT01776840），作为伊布替尼获得加速批准MCL适应症的指定确证性试验；是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入了65岁及以上新诊断为MCL的患者，探索了伊布替尼用于老年MCL患者的安全性和有效性。

伊布替尼组：伊布替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗
安慰剂组：安慰剂+苯达莫司汀+利妥昔单抗
研究结果：

1. 伊布替尼组的中位无进展生存期（mPFS）延长2.5年（伊布替尼组80.6个月vs 安慰剂组52.9个月；HR 0.75；95% CI 0.59-0.96；P = 0.01）。

2. 总生存率（overall survival, OS）的差异并不显著（7年OS：伊布替尼组55.0% vs 安慰剂组 56.8%；HR 1.07；95% CI 0.81-1.40）。

3. 两组OS接近的一个关键原因是相比安慰剂组（20.2%，53/262），伊布替尼组（28.4%，74/261）与疾病进展无关的死亡增加，至少10.7%的死亡与毒性相关。

4. 在接受伊布替尼治疗的患者中，≥3级不良事件的总体发生率更高（伊布替尼组81.5% vs 安慰剂组77.3%)，特定的≥3级不良事件发生率也更高，如肺炎（伊布替尼组20.1% vs 安慰剂组14.2%）和心房颤动（伊布替尼组13.9% vs 安慰剂组6.5%）。

此外，考虑到安慰剂组仅有38.7%患者在疾病进展后接受了BTK抑制剂治疗，无法确定该患者人群中，与二线接受伊布替尼治疗的患者相比，一线接受伊布替尼治疗的患者是否具有等效的OS。

FDA担忧SHINE研究的OS临床获益是合理的，因为OS在各方面包括安全性仍然是非常重要的临床终点。从SHINE研究中伊布替尼组与疾病进展无关的死亡增加，得出老年人群中伊布替尼不应该与化疗合用这一结论，似乎合理。然而，这一结论并不一定能否认伊布替尼在MCL中抗肿瘤活性。

TRIANGLE研究

TRIANGLE（NCT02858258）是一项三臂、开放标签、随机对照的III期试验，纳入了未经治疗的20 ~ 65岁MCL患者。

A组：R-CHOP/R-DHAP×3后，接受ASCT
A+I组：R-CHOP+伊布替尼/R-DHAP×3后，接受ASCT后，2年伊布替尼维持治疗
I组：R-CHOP+伊布替尼/R-DHAP×3后，2年伊布替尼维持治疗
R-CHOP：利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松

R-DHAP：利妥昔单抗联合地塞米松、阿糖胞苷、顺铂、G-CSF

ASCT：自体干细胞移植

研究结果
1、 A+I组患者三年无治疗失败生存期（failure free survival, FFS）（88%）优于A组患者（72%，HR 0.52，P = 0.001）。

2、此外，A组患者三年FFS（72%）并不优于I组患者（这些患者中伊布替尼代替了ASCT治疗）（86%，HR 1.77，P = 1.00）。

这些结果表明伊布替尼可能在年轻的MCL患者中降低ASCT的需要，从而减少治疗相关的不良反应。目前这项试验仍在进行，但长期随访的数据可能会显示，年轻患者如果采用伊布替尼治疗而不是ASCT治疗，可能会出现FFS甚至OS方面统计学显著性地改善（到目前为止，还没有任何一组报告OS的显著差异）。与SHINE研究不同的是，TRIANGLE研究中接受化疗的患者群体，接受或不接受伊布替尼治疗，≥3级不良事件的发生率相似。

对SHINE研究和TRIANGLE研究的思考

尽管这两项研究在不同的人群中进行，但是SHINE研究（≥65岁MCL患者）和TRIANGLE研究（20~65岁MCL患者）的结果并不矛盾。相反，这种情况突显了药物的试验背景 — 采取什么样的治疗方案、什么时候以及在什么样的人群中 — 与临床试验的结果密不可分。将这两项研究放在一起比较，在年轻患者中伊布替尼联合化疗是安全的；而老年患者中，伊布替尼单药治疗更可取。因此，NCCN指南将伊布替尼用于MCL患者的前线和R/R治疗写入2A类推荐（基于较低水平的证据，一致认为干预是合适的）。

伊布替尼的事例突出了加速批准过程中的重要考量因素。某些时候，制药企业采用加速批准的药物确证性临床试验的要求不仅仅是为了获得确认批准，也试图扩大该适应症下的治疗人群，这可以扩大该种药物的市场，这种扩大包括早期的治疗线数。最近的指导意见中，FDA鼓励制药企业进行早期治疗线数的试验，这可能会加剧类似问题的产生。但是，当在扩大人群中进行的试验结果为阴性时，就像伊布替尼在老年MCL患者中的情况一样，FDA陷入了挑战性的处境，即，是否通过撤回整个原始适应症来回应。

伊布替尼和Romidepsin批准撤回的影响

同样的命运也降落在Romidepsin——一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。Romidepsin单药治疗部分R/R PTCL患者（尤其是伴滤泡辅助T细胞表型这类难以治疗的亚型）有效，可以提供持久的缓解。然而，当Romidepsin联合CHOP治疗更广泛（包含各种不同类型）的PTCL患者时，并没有带来预期的临床获益，FDA在2021年要求撤回该适应症。与伊布替尼类似，Romidepsin在NCCN指南中也是作为2A类推荐，表明在特定的人群中具有治疗价值。尽管NCCN的建议可以保证覆盖这一适应症，但在涉及PTCL患者的试验中，撤回给全球对照组选择可接受的治疗造成了困难。同样，伊布替尼是许多国家唯一可及的BTK抑制剂，这使得国际试验中就适当的对照治疗达成一致具有挑战性。伊布替尼用于MCL适应症的撤回也会带来别的问题。例如，停止开发抗ROR1抗体的zilovertamab与这一监管决策直接相关，因为在该药物的注册试验对照组中，患者正在接受伊布替尼的治疗。

停用伊布替尼治疗MCL对美国大多数患者的治疗影响很小有两个原因。首先，正在进行的MCL试验中，第二代BTK抑制剂阿可替尼和zanubrutinib与伊布替尼相比至少具有同等的疗效和更好的安全性。因此，这些抑制剂可以在大多数(不是全部)临床方案中取代伊布替尼。其次，伊布替尼保留了其被批准的慢性淋巴细胞白血病适应症，再加上现在NCCN的认可，这表明它将继续用于美国MCL患者的超说明书使用。

加速批准的监管改进：从伊布替尼和Romidepsin的撤回中汲取教训

解决SHINE研究和TRIANGLE研究的试验结果矛盾有助于改进加速批准治疗的监管方法。伊布替尼和Romidepsin的撤回表明确证性试验在与获得批准的试验中不同人群进行验证可能有风险；如果确证性试验结果为阴性，那么该药物在原始人群中的疗效可能仍不能确定。

在伊布替尼的事例中，FDA本可以采取更合适的监管行动来回应SHINE研究的结果。例如，FDA可以要求企业限制小于65岁的MCL患者使用伊布替尼，和/或发布安全警告——不要在≥65岁MCL患者中联合使用伊布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗。尽管FDA经常更新药物的安全警告，但是很少采取措施缩小药物批准的适应症范围。FDA可以更灵活的监管，比如通过立法单方面缩小药物的适应症；这将使FDA能够考虑确证性试验以外的试验结果，充分知晓药物的获益-风险情况，这种做法可能使FDA调整批准的适应症，而不是完全撤回。

在肿瘤药物研发日新月异的今天，监管机构必须意识到药物的应用背景在很大程度上影响其获益-风险情况。试验申请人应该尽量避免仅在与最初批准的患者群体非常不同的人群中验证加速批准药物。而FDA需要考虑到试验的患者群体差异等因素更灵活地做出选择，而不仅仅是验证性试验完成后，选择批准或撤回。