前言

最近，礼来公司分享了一项 Ⅲ 期试验的结果，该试验测试了其研究性阿尔茨海默病药物 donanemab 的有效性和安全性。

阿尔兹海默症的发病机制复杂，至今仍未完全破译具体机制。尽管β淀粉样蛋白（Aβ）假说饱受争议，但在阿尔茨海默病新药研发领域，目前为止β淀粉样蛋白假说依然是影响最深远的理论。由β淀粉样蛋白沉积形成的淀粉样蛋白斑和由高度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结是该疾病的两个特征性病理发现。

美国食品药品监督管理局(FDA)已批准两种针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体用于治疗阿尔茨海默病。2021年，FDA加速批准aducanumab。2023年1月，卫材和百健（Biogen）开发的lecanemab获得FDA加速批准，2023年 7 月，其获得了 FDA 的完全传统批准。礼来公司已申请 FDA 全面批准 donanemab。

Donanemab 是一种人源化单克隆抗体，针对脑淀粉样斑块中 N-截短的焦谷氨酸形式的 β 淀粉样蛋白 [2]。它通过吞噬作用去除淀粉样斑块。Lecanemab 靶向淀粉样蛋白-β (Aβ) 原纤维，Aducanumab靶向低聚和纤维淀粉样蛋白聚集体。

01
Donanemab vs lecanemab vs aducanumab
谁最有效？

①Donanemab：在名为 TRAILBLAZER-ALZ 2 的 3 期试验中，研究人员评估了阿尔茨海默病综合评定量表(iADRS)评分相对于基线的变化[1]。iADRS 结合了阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(ADCS-iADL) 和阿尔茨海默病评估量表认知子13项(ADAS-Cog13)两个量表的分数，以评估阿尔茨海默病患者的疾病进展和治疗益处。

76 周时，接受 donanemab 和安慰剂的中或低 tau 患者的最小二乘均值 (LSM) 变化分别为 -6.02 和 -9.27。这表明，与安慰剂相比，donanemab 在中或低 tau 患者中使阿尔茨海默病的进展速度减慢了 35.1%。 接受 donanemab 和安慰剂的高和中或低 tau患者的 LSM 变化分别为 -10.19 和 -13.11。这表明，在高和中或低 tau 患者中，与安慰剂相比，donanemab 使阿尔茨海默病的进展速度减慢了 22.3%。


图注：中或低 tau 患者以及高和中或低 tau 患者的 iADRS评分的平均变化

接受 donanemab 治疗的中或低 tau 患者的脑淀粉样蛋白斑水平降低了 88.0 centiloids。相比之下，接受安慰剂的中或低 tau 患者的脑淀粉样蛋白斑水平增加了 0.2 个 centiloids。接受 donanemab 和安慰剂的高和中或低 tau 患者的脑淀粉样蛋白斑水平分别降低了 87.0 centiloids 和 0.67 centiloids。76 周时，接受donanemab和安慰剂的中或低 tau 患者中有 80.1% 和 0% 表现出淀粉样蛋白清除率。同时，接受donanemab和安慰剂的高和中或低tau患者中，76.4%和0.3%显示淀粉样蛋白清除。


图注：中或低 tau 患者以及高和中或低 tau 患者中淀粉样蛋白 PET 的平均变化

②Lecanemab：在 Clarity AD 临床试验中，18 个月时接受 Lecanemab 的患者中 临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分相对于基线的 LSM 变化为 1.21，而接受安慰剂的患者为 1.66。CDR-SB 添加了记忆和个人护理等六个不同功能和认知表现领域的分数，以评估阿尔茨海默病患者认知障碍的进展情况[3]。与安慰剂相比，Lecanemab 可将阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减缓 27%。


图注：接受 Lecanemab 和安慰剂的患者 CDR 评分相对于基线的平均变化

在 Clarity AD 临床试验的子研究中，有 698 名患者参与，接受 Lecanemab 和安慰剂的患者淀粉样蛋白水平相对于基线的平均变化分别为 -55.48 和 3.64 centiloids。


图注：接受 Lecanemab 和安慰剂的患者淀粉样蛋白水平相对于基线的平均变化

③Aducanumab：在一项名为 EMERGE 的 3 期临床试验中，第 78 周时，接受高剂量 aducanumab 和安慰剂的患者 CDR-SB 评分相对于基线的平均变化差异为 -0.39 [4]。 这表明与安慰剂相比，高剂量aducanumab可将认知能力下降降低 22%。在其他评估中，与安慰剂相比，接受高剂量aducanumab的患者认知能力下降也较少。第 78 周时，接受高剂量 aducanumab 和安慰剂的患者的简易精神状态检查表 (MMSE)、ADAS-Cog13 和阿尔茨海默病合作研究-用于轻度认知功能障碍的日常生活活动量表(ADCS-ADL-MCI)评分相对于基线的平均变化差异分别为 0.6、-1.40 和 1.7。


图注：在接受 aducanumab 和安慰剂的患者的多项评估中，平均变化与基线的差异

在 EMERGE 临床试验的一项亚研究中，接受高剂量 aducanumab 和安慰剂的患者淀粉样蛋白 PET 标准化摄取值比 (SUVR) 相对于基线的平均变化差异为 -0.278。在另一项名为 ENGAGE 的临床试验的亚研究中，接受高剂量 aducanumab 和安慰剂的患者中淀粉样蛋白 PET SUVR 相对于基线的平均变化差异为 -0.232。在一项比较 donanemab 和 aducanumab 淀粉样蛋白清除能力的研究中，接受 donanemab 治疗的患者中有 37.9% 在 6 个月内实现了淀粉样蛋白清除（低于 24.1 centiloids）[5]。相比之下，接受 aducanumab 治疗的患者中只有 1.6% 实现了淀粉样蛋白清除。在具有中等 tau 水平的患者中，接受 donanemab 和 aducanumab 的患者中有 38.5% 和 3.8% 的患者实现了淀粉样蛋白清除。


图注：接受高剂量 aducanumab、低剂量 aducanumab 和安慰剂的患者淀粉样蛋白 PET 相对于基线的变化

所以，从这些临床数据中可以初步看出：接受 donanemab可最有效地降低阿尔茨海默病患者的脑淀粉样蛋白斑水平，最大能力地延缓阿尔茨海默病的进展速度。与安慰剂相比，donanemab 在中或低 tau 患者中使阿尔茨海默病的进展速度减慢了 35.1%；在高和中或低 tau 患者中，与安慰剂相比，donanemab 使阿尔茨海默病的进展速度减慢了 22.3%。

02
Donanemab vs lecanemab vs aducanumab
谁最安全？

接受 donanemab 和安慰剂治疗的患者中，分别有 17.4% 和 15.8% 出现严重不良反应。donanemab 组中的 112 名患者和安慰剂组中的 38 名患者因淀粉样蛋白相关影像学异常、输注相关反应和超敏反应而停止治疗。接受donanemab的患者中淀粉样蛋白相关的成像异常和输注相关反应等副作用的发生率高于接受安慰剂的患者。接受 donanemab 治疗的患者中有 36.8% 出现了淀粉样蛋白相关的影像学异常，而接受安慰剂治疗的患者中只有 14.9% 出现了这种副作用。

淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA) 是指 MRI 扫描中看到的大脑异常变化。大多数情况下它是无症状的，但在某些情况下也可能导致住院和死亡。在这项临床试验中，三名接受donanemab的患者因严重的ARIA死亡。当淀粉样斑块被去除时，脑血管就会减弱，这可能导致这些死亡。

24.0% 的接受donanemab的患者和 2.1% 的接受安慰剂的患者出现淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿(ARIA-E)。31.4% 的接受donanemab的患者和 13.6% 的接受安慰剂的患者出现淀粉样蛋白相关影像学异常-微出血/含铁血黄素沉积(ARIA-H)。8.7% 接受 donanemab 的患者出现输液相关反应，而接受安慰剂的患者只有 0.5% 出现这种副作用。



图注：使用donanemab 和安慰剂治疗的患者的不良反应

接受 Lecanemab 的患者和接受安慰剂的患者中有 14.0% 和 11.3% 的患者出现严重不良事件。没有患者因 Lecanemab 治疗而死亡。接受 Lecanemab 的患者中有 17.3% 发生 ARIA-H，而接受安慰剂的患者中有 9.0% 发生 ARIA-H。ARIA-E 在接受 Lecanemab 的患者中发生率为 12.6%，在接受安慰剂的患者中发生率为 1.7%。




图注：接受 Lecanemab 和安慰剂的患者的不良反应

在 EMERGE 临床试验中，接受高剂量和低剂量 aducanumab 的患者中有 13% 出现严重不良事件。同样，在 EMERGE 临床试验中，接受高剂量和低剂量 aducanumab 的患者中有 14% 出现严重不良事件。在 EMERGE 临床试验中，接受高剂量和低剂量 aducanumab 治疗的患者分别有 35% 和 26% 出现 ARIA-E。在 ENGAGE 临床试验中，接受高剂量和低剂量 aducanumab 的患者中有 36% 和 26% 出现 ARIA-E。


图注：接受高剂量 aducanumab、低剂量 aducanumab 和安慰剂的患者的不良反应

与 lecanemab 相比，使用 donanemab 治疗阿尔茨海默病的主要优点之一是 donanemab 每 4 周输注一次，而 lecanemab 每两周输注一次。这降低了患者及其家属的治疗费用。患者还面临输注相关副作用的风险降低。Aducanumab 也每 4 周输注一次。该药物的另一个优点是，如果 PET 扫描中发现足够的淀粉样蛋白清除，患者可以停止接受donanemab治疗。

从三项临床研究都有的代表性不良反应“淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿(ARIA-E)“来看：24.0% 的接受donanemab的患者和 2.1% 的接受安慰剂的患者出现了ARIA-E；12.6%的接受 Lecanemab 的患者和1.7%的接受安慰剂的患者出现了ARIA-E；在 EMERGE 临床试验中，接受高剂量和低剂量 aducanumab 治疗的患者分别有 35% 和 26% 出现 ARIA-E。故可以初步推测：Lecanemab的安全性优于donanemab，aducanumab的安全性最差。

03
Donanemab vs lecanemab vs aducanumab
三种药物销售预测对比

① Aducanumab：到 2030 年，全球治疗阿尔茨海默病的药物市场预计将增长超过 130 亿美元。aducanumab的销售受到 ARIA 相关死亡和住院报道的严重影响。FDA 要求医生在开这种药时告知患者脑出血的风险。2022年，该药物的销售额仅达到480万美元 [6]。该药物维持剂量的费用为每年 28,200 美元。

②Lecanemab：尽管lecanemab已获得FDA批准，但尚未在日本、中国和欧盟获准使用。一旦该药物在更多国家获得批准，其销量就会增加。Lecanemab 的费用为每年 26,500 美元。据估计，该药物在 2023 年至 2028 年间可产生 129 亿美元的销售额 [7]。分析师预测，如果纳入美国医疗保险和其他国家的国民健康保险计划，lecanemab 的销售额甚至每年可达 130 亿美元 [8]。

③Donanemab：瑞银估计，Donanemab的风险调整后销售额峰值可能达到 48 亿美元[9]。这种药物的年度费用尚未透露。GlobalData还预测，2030年lecanemab和donanemab的全球销售额将分别达到35亿美元和20亿美元 [10]。

总之，与 aducanumab 和 lecanemab 相比，Donanemab 显著降低了阿尔茨海默病患者的认知能力下降。其淀粉样蛋白清除能力也优于aducanumab和lecanemab。Lecanemab 中发生 ARIA 等严重不良事件的风险最低。尽管Donanemab尚未获得FDA批准，但lecanemab和donanemab的预计销量很高。

图片 主要参考文献

[1] Sims, J. R., Zimmer, J. A., Evans, C. D., Lu, M., Ardayfio, P., Sparks, J., ... & Kaul, S. (2023). Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA.
[2] Rashad, A., Rasool, A., Shaheryar, M., Sarfraz, A., Sarfraz, Z., Robles-Velasco, K., & Cherrez-Ojeda, I. (2022, December). Donanemab for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review of Clinical Trials. InHealthcare (Vol. 11, No. 1, p. 32). MDPI.
[3] Huang, H. C., Tseng, Y. M., Chen, Y. C., Chen, P. Y., & Chiu, H. Y. (2021). Diagnostic accuracy of the Clinical Dementia Rating Scale for detecting mild cognitive impairment and dementia: A bivariate meta‐analysis. International Journal of Geriatric Psychiatry, 36(2), 239-251.
[4] Budd Haeberlein, S., Aisen, P. S., Barkhof, F., Chalkias, S., Chen, T., Cohen, S., ... & Sandrock, A. (2022). Two randomized phase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease.The journal of prevention of Alzheimer's disease, 9(2), 197-210.
[5] Salloway, S., Lee, E., Papka, M., Pain, A., Oru, E., Ferguson, M., ... & Sims, J. (2023). TRAILBLAZER-ALZ 4: Topline study results directly comparing donanemab to aducanumab on amyloid lowering in early, symptomatic Alzheimer’s disease (S26. 009).
[6] Manalac, T. (2023). Biogen expects modest Leqembi revenue as Aduhelm takes another hit.BioSpace. https://www.biospace.com/article/biogen-expects-modest-leqembi-revenue-as-aduhelm-takes-another-hit-/
[7] GlobalData Healthcare & GlobalData Healthcare. (2023, March 30). Alzheimer’s drug Leqembi set to generate $12.9bn in sales by 2028. Pharmaceutical Technology. https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/alzheimers-drug-leqembi-12-9bn-by-2028/#:~:text=Biogen%2FEisai%27s%20newly%20approved,bn%20between%202023%20and%202028
[8] Smyth, J. (2023, January 6). US approves Alzheimer’s drug that slows rate of cognitive decline.Financial Times. https://www.ft.com/content/0e9f7ce6-9dc9-4eb7-ae19-4e82f88e24cb
[9] Buntz, B. (2023). Donanemab slows cognitive decline in early Alzheimer’s patients by 35%. Drug Discovery and Development. https://www.drugdiscoverytrends.com/donanemab-slows-cognitive-decline-in-early-alzheimers-patients-by-35/
[10] Japsen, B. (2023, June 7). Alzheimer’s Drug Market To Hit $13B As FDA Approvals And Insurance Coverage Escalate. Forbes. https://www.forbes.com/sites/brucejapsen/2023/06/07/alzheimers-drug-market-to-hit-13-billion-as-fda-approvals-and-insurance-coverage-escalate/?sh=4a872dda7665