过去的几年里，研究人员发现，身体肠道微生物组以各种方式影响着人们的整体健康状态。在先前的研究中，研究人员已将不健康的肠道微生物组与多种疾病联系起来，包括2型糖尿病、肥胖、哮喘、结直肠癌和帕金森病等神经退行性疾病。

近日，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员通过一个小鼠模型，鉴定了肠道微生物组中的细菌——该模型能够分解引起炎症的尿酸，有助于保护身体免受心脏病和痛风的侵袭。科学家们相信，这种“吃尿酸”的细菌可以保护身体免受心脏病和痛风的侵害！

该研究题为“Gut bacterial metabolism contributes to host global purine homeostasis”，发表在Cell Host & Microbe杂志上。

一、研究背景

包括肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化在内的代谢紊乱，主要是由过量摄入高热量食物引起的脂质疾病。动脉粥样硬化是心血管疾病 (CVD) 的主要原因，其特点是血管出现炎症，该疾病会受到多种遗传和环境因素的影响。虽然遗传学显著影响着动脉粥样硬化，但环境，尤其是饮食，也在其进展中发挥着重要作用。此外，最近多项研究提供的证据表明，饮食对疾病进展的贡献往往是由肠道微生物介导的。

一些饮食来源的肠道细菌产生的代谢物，已被发现是代谢和心血管疾病的潜在驱动因素。最近的研究显示，微生物群从饮食蛋白质中合成的苯乙酰谷氨酰胺可通过宿主G蛋白偶联受体增强血小板活化和血栓形成。总之，这些证据支持了肠道细菌代谢通过调节循环中尿毒症毒素的丰度来促进CVD相关特征的观点。

研究人员探究了肠道微生物组对动脉粥样硬化的作用，并确定导致疾病负担的潜在微生物途径。此外，本项研究还加强了肠道微生物与动脉粥样硬化之间的联系，提供了关于细菌代谢如何影响宿主的生物学见解。

二、研究思路及结果

1.肠道微生物调节动脉粥样硬化进展和与小鼠疾病负担相关的血浆代谢物

研究人员假设肠道微生物组导致了混合小鼠多样性小组（HMDP）菌株疾病进展的差异。首先，研究者将四种HMDP菌株的盲肠样本移植到GFApoEKO受体小鼠，其中两种表现出大动脉粥样硬化病变的菌株和两种表现出很少疾病迹象的菌株。期间，移植小鼠维持补充0.2%胆固醇的食物，为期8周。此后，研究者对动脉粥样硬化病变、肠道微生物组组成和疾病生物标志物进行了评估。

结果发现，肠道微生物组有助于动脉粥样硬化的发展，可能导致HMDP菌株中观察到的疾病负担的变化。

2.人类队列中血清UA与肠道微生物特征和亚临床动脉粥样硬化相关

接着，研究者根据CAC评分状态对个体进行分类：CAC评分=0（即未检测到血管钙化，n = 492）与CAC>0（n = 497）。

结果发现，肠道微生物组，特别是梭菌内的类群，可能会影响UA水平。

3.肠道微生物组调节盲肠和循环中的嘌呤

下一步，研究人员深入探究了肠道微生物组是否调节肠道和循环中嘌呤的丰度。通过液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 定量了GF 小鼠和常规饲养 (Conv) 动物的盲肠内容物和血浆中的嘌呤相关代谢物，包括核苷酸、核苷和核碱基。

结果发现，与Conv小鼠相比，GF小鼠盲肠中的大多数嘌呤含量有所减少；但也有少数例外，特别是UA和尿囊素，这两种小鼠体内嘌呤的末端代谢物。这些结果再次表明，肠道微生物组调节肠道和全身的嘌呤丰度，并推动了分离厌氧嘌呤降解细菌（PDB）的尝试。

4.PDB调节盲肠和循环中嘌呤的丰度

为了测试PDB在体内的影响，研究者创建了降解UA能力不同的合成细菌群落，并将它们用于定植GF小鼠。将GF小鼠定植为一个核心群落，该群落包括跨越人类肠道主要门的七个物种，并根据上述测定确定，这些物种在体外不会降解嘌呤。研究者通过测序对来自定植有核心群落或核心加PDB群落的限生B6小鼠的粪便样本进行群落分析，并通过LC-MS/MS分析GF、核心和核心加PDB小鼠盲肠内容物中嘌呤和相关代谢物的热图。

结果发现，PDB影响肠道中几种嘌呤的水平，特别是局部和循环中的UA。

5.转录分析鉴定了多种嘌呤厌氧生长所需的细菌基因

研究者通过一系列转录分析实验，明确了这些基因编码的细菌功能有助于体内UA稳态。

6.细菌基因组和移植小鼠中编码嘌呤降解功能的基因的检测

在鉴定出小鼠厌氧嘌呤代谢和尿酸稳态所需的基因后，研究人员试图鉴定含有这些基因的细菌类群。对NCBI RefSeq基因组数据库 (refseq_genomes) 进行了 BLASTP，检测到230个非冗余细菌类群，在所有实验证实的嘌呤降解类群（dpaL、hydA、ssnA、ygeY和xdhD）中检测到五个基因。这些潜在的UA降解剂包括属于放线菌门、厚壁菌门、变形菌门、梭杆菌门和螺旋体。

最后，研究人员评估了ApoE无菌小鼠盲肠中这些基因的丰度，并将它们的丰度与盲肠中量化的嘌呤相关代谢物水平相互关联。结果发现，盲肠中多种嘌呤相关代谢物的水平与参与厌氧嘌呤降解的基因丰度呈负相关。总而言之，这些结果凸显了这些基因作为肠道嘌呤分解生物标志物的潜力。因此，了解如何操纵肠道微生物群中嘌呤消耗物种的代表和功能（而不是相关基因的丰度），可能会带来预防或治疗高尿酸血症及相关病症的方法。

三、总结

总之，本项研究表明，厌氧嘌呤利用在肠道细菌中广泛存在，表明微生物嘌呤降解剂是肠道中宿主嘌呤稳态和循环中尿酸水平的重要调节剂。不过，还需要进一步研究来剖析有氧与无氧嘌呤消耗途径对嘌呤经济、肠道生态和包括动脉粥样硬化在内的健康状况的贡献。

作者补充道：这些发现对理解微生物如何在肠道中生存的也具有重要意义。我们的研究结果表明，在没有氧气的情况下，尿酸是许多细菌的「营养素」，也是碳、能量和潜在氮的来源。接下来，我们将了解饮食中是否有促进这些生物的成分。

来源：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312823002044?via%3Dihub#sec2