达必妥（Dupilumab）的临床研究，为慢阻肺药物的开发，树立了典范

三天前，美国《新英格兰医学杂志》发表了题为“达必妥治疗基于嗜酸性粒细胞计数的伴有2型炎症的慢阻肺，Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Eosinophil Counts”的研究型文章。研究结果显示：达必妥单抗，降低了慢阻肺恶化的发生率，改善了肺功能和健康状况，并减轻了严重的呼吸道症状。同时，研究还从机理上揭示了这些疗效是源于对 2 型气道炎症的控制。这项研究的结果和方法是如此的特殊，杂志为此发表了题为“生物药治疗慢阻肺 – 总算实现了，Biologics for COPD — Finally Here”的社论。

先来看研究结果

研究是基于 52 周、国际多中心、双盲、随机、对照的III期临床试验，包括来自24个国家、275个试验基地的 939 名慢阻肺病患者，其血液中嗜酸性粒细胞计数（Eosinophil Counts，2 型炎症的生物标志物）至少在300微升以上，采用皮下注射，每两周一次，剂量为 300 毫克。患者们在试验期间，还同时接受传统的三联吸入疗法（长效β2-激动剂、长效抗毒蕈碱剂、吸入糖皮质激素）。文章的作者们分别来自美国阿拉巴马大学和德国隆根诊所（LungenClinic）。临床试验的申办者是法国赛诺菲制药公司和美国Regeneron制药公司。

其实达必妥并非新药，是赛诺菲和Regeneron长期合作的产物，早在6年前，FDA就批准了其治疗中重度湿疹的适应症。若是FDA认可这项研究结果，添加达必妥治疗慢阻肺的适应症，原则上讲，这就是一个新药品。Regeneron长期关注用单抗治疗肺部感染。3年前，时任美国总统特朗普感染新冠病毒时，用的就是Regeneron的抗体。

文章的试验设计和数据分析涉及很多技术细节，不便在此细说。现将文中的一幅有代表性的图翻译整理展示如下。粗略地看，不妨将纵坐标视为在受试期间，患者发生慢阻肺病情恶化的概率，曲线代表均值，误差棒代表均值的可信度。不难看出，达必妥单抗的疗效，的确明显。

再来看研究方法

杂志的社论中，有这样一段有关研制治疗慢阻肺药物方法论的话，值得注意。

“重要的是应认识到文章的研究结果来自慢阻肺患者的一个非常特定的亚群，该亚群是通过易于获得的生物标志物来识别的。这种研究方法完全符合所谓的可治疗特征策略（treatable-trait strategy），该策略主张在特定生物机制或内型（2 型炎症）经过验证的生物标志物（嗜酸性粒细胞计数）的基础上，通过针对特定的表型特征（慢阻肺的恶化），来应对慢阻肺的复杂性，特别是慢性气道疾病的复杂性。因此，这项研究是未来慢阻肺药物开发的典范，治疗目标是可测量的驱动机制，而不是任意的诊断标签（arbitrary diagnostic label）或不相关的生理测量”。