近两年，司美格鲁肽的火热出圈彻底激发了国内外药企开发GLP-1类药物的热情，替尔泊肽头对头打败司美格鲁肽的壮举更是让众多企业有种开发此类靶点似乎没有那么难的错觉。大量玩家的涌入让整个GLP-1赛道俨然一副欣欣向荣的景象。

根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球有超过150款GLP-1新药在研，适应症覆盖2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默症等多种疾病。鲜花着锦，烈火烹油之后，也开始有玩家给GLP-1赛道树立起了风险提示的标牌。

▌辉瑞终止每日口服一次GLP-1R激动剂开发

6月26日，辉瑞宣布终止每日一次口服GLP-1R激动剂Lotiglipon的开发，但是会继续推进另一款每日两次口服GLP-1R激动剂Danuglipron (PF-06882961)的临床开发计划。辉瑞预计在2023年底前敲定Danuglipron的后期开发计划，并正在开发Danuglipron的每日一次口服版本。



受此消息影响，辉瑞股价下滑3.68%。



Lotiglipon是辉瑞开发的新一代口服GLP-1R激动剂，每日只需口服1次，使用频率更占优势。辉瑞做出终止决定主要基于I期药物相互作用研究(C3991040：NCT0567165，C3991047：NCT0578832)的药动学数据，以及在这些I期研究和正在进行的II期研究（C3991004：NCT05579977）测量的转氨酶升高结果。

不过，辉瑞表示，Lotiglipon开展的临床研究中，没有受试者报告肝脏相关症状或副作用，没有肝衰竭的证据，也没有受试者需要治疗。

辉瑞在去年12月研发日会议上公布了Lotiglipon在2型糖尿病和肥胖症患者Ib期初步临床数据，为期4-6周。结果显示，经治后的2型糖尿病患者平均每日血糖（MDG）、空腹血糖（FPG）均显著下降，2型糖尿病和肥胖患者的体重也呈剂量依赖性降低，最高剂量组（180mg）平均减重约5kg。

Danuglipron是辉瑞研发团队从280万种化合物中筛选并优化后得到的潜在best-in-class口服GLP-1R激动剂，每日口服两次，目前已推进至II期临床。

2023年5月，辉瑞在《美国医学会杂志》(JAMA）上公布了Danuglipron治疗糖尿病的IIb期临床数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期研究，旨在评估Danuglipron治疗T2DM成人患者（通过饮食和运动血糖控制不佳；伴或不伴二甲双胍治疗）的疗效、安全性和耐受性，为期16周。

入组患者至少有80%在筛选前接受过二甲双胍治疗，仅接受饮食和运动治疗的患者比例不超过20%，纳入标准为糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~10.5%，体重＞50kg且稳定，体重指数（BMI）为22.5~45.4（亚洲人群）或24.5~45.4（北美和欧洲人群）。

研究共入组411例2型糖尿病患者，分成5个剂量组：2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg，和1个安慰剂组，均为每日口服两次。主要终点为第16周时患者HbA1c较基线时的变化。

结果显示，所有Danuglipron剂量组患者的平均HbA1c水平、空腹血糖水平以及体重均较基线显著降低。具体来说，不同Danuglipron剂量组患者HbA1c较基线平均降低的范围为0.49%-1.18%，而安慰剂组患者为0.02%；不同danuglipron剂量组患者FGP较基线平均降低的范围为14.12mg/dL-33.24mg/dL。此外，第16周时80mg和120mg剂量组患者平均减重2.04kg、4.17kg。

安全性方面，最常报告的不良事件为恶心（Danuglipron剂量组为7%~33%；安慰剂组为3%）、腹泻（4%~18%；3%）和呕吐（0%~25%；0%）
辉瑞表示，Danuglipron的所有研究中并未观察到转氨酶升高的情况，目前正在非糖尿病肥胖患者中开展IIb期临床研究，剂量范围为40mg至200mg，最长32周，预计在今年年底完成。

▌GLP-1繁荣背后，技术和商业风险都需警惕

辉瑞在GLP-1赛道的挫折并不是个例。

近期，阿斯利康先后宣布放弃两款GLP-1药物的临床开发，其中GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide开发终止的原因是其降糖减重效果仅与老药利拉鲁肽相近，竞争力不强；口服GLP-1R激动剂AZD0186开发终止的原因是“疗效和耐受性未能优于目前正在开发或已经上市的其他药物”。

接连两个制药巨头受挫的消息无疑给火热的GLP-1赛道浇了一盆冷水，提醒国内外药企在抢滩布局GLP-1的同时，也要看到其背后的风险。

首先，诺和诺德和礼来的GLP-1产品已经珠玉在前，后来者要想从它们手中抢得市场份额，必须依靠比司美格鲁肽和替尔泊肽更优秀的临床疗效和安全性数据。如果企业不敢PK现有的优秀产品，只想赶潮流蹭热度，那最后可能只剩下一地鸡毛。

其次，不管是多么成熟的靶点，新药开发必然存在风险。从先导化合物发现到优化，再到临床前研究、临床研究、上市后研究，这么长的流程和周期中，但凡中间出现任何问题，此前付出的心血和金钱都有可能付诸东流，因此要时刻对新药开发保持警惕和敬畏之心。近日在药物警戒风险评估委员会的建议下，欧洲药品管理局（EMA）发布了GLP-1类药物的安全信号，表示此类产品具有潜在的甲状腺癌风险，这种已知和其他未知的风险也可能成为后续GLP-1药物开发中的技术障碍。

最后，入局者增多导致竞争愈发激烈，商业风险风险也在急剧增高。比如卷王靶点PD1/PD-L1，截至目前，全球有22款PD-(L)1抗体（包括双抗）获批上市，国内也已有16款获批上市，同时还有上百家企业涉足PD-(L)1开发。过于激烈的竞争环境导致PD-(L)1陷入价格战争，又加上医保谈判的降价压力，国内千亿市场的想象空间坍塌，每家企业只能分得少许份额，还有一些企业甚至赔本赚吆喝。

随着时间的发展和技术的迭代，GLP-1类药物的竞争门槛也大幅提高，目前已有注射、口服、单靶、双靶、三靶等各类产品在研，未来可能还有机制更新颖的药物出现，因此各大药企必须要有长远眼光，不然等自己的产品开发出来，却已经在市场上淘汰，那就只能自咽苦果。