随着美国 FDA 开始逐渐恢复对我国的现场检查，新一波检查趋势如何、会有何种变化，我们邀请了美国盛德律所的专家Jim Johnson、Chris Fanelli 和 Xin Miao 来介绍一下 FDA 疫情后在印度的检查趋势并总结和预测一下我国药企应该借鉴的地方。

中国对全球药品供应链至关重要。在新冠疫情之前，美国 FDA 花了多年时间增加在中国的资源，包括增加中国国内检查员。但在过去三年疫情期间，美国在中国的现场检查基本上处于停滞状态。

随着新冠疫情旅行限制慢慢解除，美国 FDA 和全球其他监管机构对生产场地的检查显著增加。预期这一趋势将持续到 2023 年及以后，因为全球监管机构都正在努力减少疫情期间的检查积压，同时保持检查任务处于最新状态。此外，最近对《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）的修订意味着 FDA 的许多国外检查将不再提前通知，尤其是针对在印度、中国和其他与 FDA 没有互认协议（MRA）的国家。

FDA 在印度的检查趋势

在印度，FDA 已将检查恢复到大流行前的水平。FDA 最近在印度的许多检查都是没有提前通知的，检查人员在没有通知的情况下到达生产现场，并在到达后立即开始检查活动。

在最近的注射剂协会（PDA）演讲中，FDA 生产质量办公室药品质量 I 处处长 Carmelo Rosa 博士指出，疫情之后，印度近 50% 的官方行动指示（OAI）重新检查仍被归类为OAI，OAI 意味着 FDA 已确定场地处于不可接受的合规状态，并可能面临着 FDA 的监管行动或其它执法行动，例如收缴或拒收。FDA 在疫情后恢复检查优先检查高风险场地，并且派的都是严格老练的检查员，所以 OAI 比率高。高比率的 OAI 归类将导致向印度制药商发出的警告信增加，更多的印度制药商被置于进口禁令状态，并且由于印度生产场地的质量问题而发出的完全回应函（CRL）也相应增加。

除发布警告信和其它监管行动外，FDA 还积极主动地在网站上公布 483。即使 FDA 没有采取额外的行动（例如，发布警告信），仅公布 483 也会对上市公司产生重大影响，上市公司会面临着披露责任、合同纠纷或追责。

值得注意的是，FDA 的许多监管执法行动都集中在新冠期间发生的产品质量问题，并且与新冠相关的人员和供应链限制有关。事实上，我们已经看到 FDA 针对新冠疫情高峰期发生的严重偏差和其它质量事件向印度制药商发出了许多警告信。

除新冠期间发生的质量事件外，FDA 检查员还重点关注调查、质量监督、实验室控制、计算机系统控制和数据可靠性。值得注意的是，针对“传统”CGMP 偏差发布的观察项数量显著增加，例如，清洁验证，包括生产厂房内的粉末残留物，产品残留和交叉污染；过程控制和连续过程确证；警报管理，包括生产设备警报；以及良好的文件实践，包括文件签发、控制和核对。这些趋势反映了 FDA 在检查暂停三年后对基本 CGMP 原则的关注。

根据 FDCA 704(a)(4) 条进行的远程监管评价和远程记录审查也在 FDA 最近的执法趋势中发挥了重要作用。在 2018 至 2020 财年，没有根据 704(a)(4)记录请求发出的 CGMP 警告信。但在 2021 财年，有 12 封根据 704(a)(4) 记录请求的 CGMP 警告信。2022 财年，有 4 封此类警告信。Rosa 博士在演讲中表示，FDA 打算在疫情后继续行使其记录请求权限。事实上，2022 年 12 月，美国国会通过了《2022 年食品和药品综合改革法案》（FDORA），其中第 3613(b) 条修订了FDCA 704条，明确允许 FDA 依靠在远程监管评价期间获得的记录和信息来跟踪先前检查（包括OAI检查）中发现的缺陷。

中国制药商应该有什么样的心理预期？

首先，中国制药商应该预期在未来几个月内 FDA 检查的数量将大幅增加。其中许多检查，尤其是在高风险场地，很可能是突击检查。根据 FDA 在印度所做的工作，这些检查将包括评估制药商如何处理新冠疫情期间发生的重大偏差。我们预计 FDA 将对 CGMP 合规性采取严格措施，以弥补检查活动暂停的三年时光。

因此，作为检查准备活动的一部分，中国制药商应重新评估疫情期间发生的重大偏差，以确保对此类偏差的处理能够经受得住 FDA 或其他监管当局的审查。中国制药商还应仔细审查积压的质量记录，例如逾期偏差、逾期 CAPA 和逾期变更控制，因为这些积压对 FDA 来说将是质量体系和质量文化欠缺的信号。

此外，在经历了三年没有 FDA 现场检查的生活之后，中国企业可能没有准备好接受 FDA 的严格检查。由于长时间没有接受过检查，高级管理层和车间人员都可能会生疏，缺乏实践和准备会导致糟糕的检查结果。因此，我们建议中国企业评估自己的检查准备情况，并采取适当措施加强检查准备，确保符合 FDA CGMP 法规和新指南。