生物学背景介绍:

美国有近4000万人患有偏头痛，世界卫生组织将偏头痛列为全球第二大致残原因。偏头痛的特征是持续4-72小时的虚弱发作并伴有多种症状，包括中度至重度疼痛强度的搏动性头痛，通常伴有恶心或呕吐，对声音敏感（畏声）和对光敏感（畏光）。

降钙素基因相关肽 (CGRP) 是由37个氨基酸组成的神经肽，在三叉神经节中表达，与偏头痛的发病机制有关。在偏头痛发作期间观察到 CGRP 水平升高，静脉注射CGRP可诱发偏头痛患者头痛。此前治疗偏头痛的标准护理是 曲坦类药物，通过激活5-HT 1B受体而直接收缩血管，禁用于高血压或缺血性心脏病患者。临床概念验证表明CGRP 受体拮抗剂没有相关的心血管副作用

研究人员认为鼻内 (IN) 给药更适合治疗偏头痛。与传统口服制剂相比，鼻腔喷雾剂有望更快起效。事实上，对市售 IN 曲坦类药物的研究表明，与口服曲坦类药物相比，血浆浓度上升更快，镇痛效果更快。此外，鼻腔喷雾剂为患有偏头痛相关呕吐的患者提供了治疗的可能性。要达到IN给药，该分子必须具有高受体效力、高水溶性，且在血浆中大量游离。

设计思路：

研究人员通过调研期刊和专利（1998和2000年的两篇专利），总结已知CGRP受体拮抗剂共有的结构特征，合成了化合物1，其Ki为0.55 nM，但该分子是CYP3A4的有效抑制剂且溶解性较差。对苯并噻吩侧链进行SAR，发现7-甲基吲唑在显著提高了活性且对CYP3A4有可接受的抑制。此外，在对喹唑啉酮的C-8位引入氟原子后，得到分子2（BMS- 694153）。在保留活性的同时，2的溶解度显著提高 (>500 mg/mL)，氟可能用于极化相邻urea的NH键，使其成为更有效的氢键供体，从而增强水的溶剂化作用。不过2在食蟹猴或大鼠中的口服生物利用度都很差（%F ≤ 0.3%），不过这个指标对于IN给药影响不大。

但二氢喹唑啉酮在水溶液中的氧化稳定性被光加速，并且在啮齿动物毒性研究中观察到IN递送时有鼻刺激和嗅觉上皮萎缩的副作用。为此 ，研究人员打算用缺电子sp2的次甲基替换对氧化敏感的苄基亚甲基。同时，对哌啶-哌啶侧链进行简单的SAR，改为N-甲基哌啶基-哌嗪（有两个可质子化的氮），得到了BMS-742413（即上市药物zavegepant），极性表面积达到了116.18 Å2，进一步降低了与血清蛋白的结合。此外，该结晶化合物具有惊人的水溶性，足以支持鼻腔给药（105 mg/ml at pH = 8.5 and >300 mg/mL at lower pH）。

临床疗效：

总的来说，BMS-742413显著改善了氧化稳定性，减少了鼻刺激性，同时保留了皮摩尔受体结合效力。BMS-742413具有出色的水溶性和良好的鼻内生物利用度，适用于IN给药。峰值浓度出现在15-20分钟内。该化合物可逆转 CGRP 诱导的离体人颅内动脉扩张，在狨猴面部表现出极好的活性血流模型，以及良好的体内安全浓度。

2023年3月，FDA批准了Zavegepant用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗。FDA的批准基于基于两项关键的随机、双盲、安慰剂对照研究，确定了Zavegepant用于急性偏头痛治疗的疗效、耐受性和安全性。在17项预先指定的次要结果测量中的13项中，包括早期时间点终点（如15分钟和30分钟的疼痛缓解以及在30分钟时恢复正常功能），Zavegepant在统计学上显著优于安慰剂[3]。

参考文献：
[1] J. Med. Chem. 2008, 51, 4858–4861.
[2] Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3157–3161.
[3] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-zavzprettm-zavegepant-migraine-nasal-spray