随着信达生物、基石药业PD-1/L1项目被合作伙伴退回或者放弃，这两个项目在美国上市已无机会。其它同类后继者项目也在焦急等待与冲刺中，国产PD-1/L1药物出海开始冲击下半场。

两款PD-1/L1登陆美国无望

随着礼来与信达生物合作的PD-1抑制剂达伯舒(sintilimab/信迪利单抗)涉及中国以外地区交易的终止。被认为在美国市场具有数十亿美元潜在低成本选择机会价值的信迪利单抗出海希望也正式破灭。

礼来在其提交的第三季度证券文件中表示："2020年，礼来从信达生物公司获得了信迪利单抗在中国以外地区的独家授权，该授权随后被终止，权利在2022年10月重新归还给信达生物。"

今年3月，FDA拒绝了信迪利单抗在新诊断非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）适应症上市申请，并指责作为合作伙伴的礼来仅使用中国的关键数据，将试验疗法与过时的方案进行比较。FDA肿瘤药物咨询委员会当时并宣布在批准之前，必须进行另一项临床试验，证明该药对美国患者有效。

在遭遇FDA断然拒绝之后，信迪利单抗在美国的命运几乎成了定局。在8月份提交的一份季度报告中，礼来表示不打算提交FDA要求的报告。当时，尚不清楚礼来的声明是否适用于信迪利单抗所有潜在适应症，还是仅适用于NSCLC。

2015年，礼来首次与信达生物在中国合作开发癌症药物。作为战略合作伙伴关系的一部分，2018年12月，信迪利单抗在经典霍奇金淋巴瘤方面获得了中国的首个批准。随后，2020年，礼利支付了2亿美元的预付款，并承诺了高达8.25亿美元的潜在里程碑，以获得信迪利单抗的中国以外地区独家权力。如果最终没有FDA获得的批准，礼来基本上只花了2亿美元。信迪利单抗遭遇FDA拒绝，意味着信达生物将不会得到这一潜在里程碑的付款。

礼来决定退出信迪利单抗中国以外地区交易部分，也是在该公司缩小了原中国协议一年后作出的。从2022年开始，礼来在中国的信迪利单抗项目中退居次要地位，仅提供分销服务和开发建议，同时将一些销售细节的责任移交给信达生物。此举正值中国PD-1/L1市场开始变得过度竞争之际。2022年前9个月，礼来在中国的信迪利单抗销售额为2.36亿美元，低于去年同期的3.4亿美元。

在礼来宣布退出信迪利单抗后不久，EQRx公司于11月决定不寻求美国FDA批准其与基石药业合作的PD-L1抑制剂择捷美(sugemalimab/舒格利单抗)在转移性非小细胞肺癌上市申请。

EQRx发布公告称：“根据最近FDA的反馈，EQRx认为，在美国，舒格利单抗加化疗治疗IV期NSCLC没有商业上可行的途径；公司将继续根据现有数据寻求美国以外的批准。”

与信迪利单抗类似，舒格利单抗也只有在中国关键数据，将其与化疗联合抗，并与单独化疗进行比较，而FDA现在希望对美国批准的PD-1/L1药物进行全球试验。

EQRx认为，根据最近与FDA的互动，只有比较舒格利单抗与已批准的PD-1/L1疗法的第二项3期试验的最终总生存期结果才能支持在美国申请IV期NSCLC适应症，而基于GEMSTONE-302研究试验的中期研究结果并不能支持该适应症的上市申请。因此，EQRx计划停止今后在美国对舒格利单抗加化疗对IV期NSCLC适应症的开发工作。不过，EQRx仍在与FDA讨论结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的审批途径。

礼来和EQRx都曾经公开表示，将以低于现有PD-1/L1抑制剂的标价提供药物。礼来在FDA咨询委员会会议召开之前，承诺为信迪利单抗提供40%的折扣。

一些行业观察人士对FDA新采取的仅针对中国的抗癌药物态度表示遗憾，称这剥夺了“扰乱”市场的机会，市场上充斥着几种价格同样高昂的PD-1/L1药物。

批评人士指责FDA及其FDA肿瘤科主任理查德·帕兹杜（Richard Pazdur）医学博士关闭了广泛使用的PD-1类药物大幅降价的大门，一些人怀疑FDA正在应对美国和中国之间日益加剧的地缘政治紧张局势。

但查德·帕兹杜认为，FDA拒绝信迪利单抗和单一国家数据符合每个人的“长期利益”。几天前，在癌症研究之友的年度会议上，他还对美国以外单一国家试验的动机提出了质疑，他表示，这些公司正在运行的试验，以避免将他们的治疗药物与最新的标准相抵触。

焦急等待

由于信迪利单抗和舒格利单抗目前登陆美国几乎已无机会，其他几家中国制造的PD-1/L1抑制剂及其美国合作伙伴仍在努力向前。

百济神州和诺华的百泽安（tislelizumab/替雷利珠单抗）正在等待FDA对先前治疗的食管鳞状细胞癌的裁决。

今年7月， FDA推迟了对该公司替雷利珠单抗在先前治疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）中的决定。百济神州很快指出，FDA仅列举了与新冠疫情相关的旅行限制，阻止了该机构在中国进行检查。

百济神州表示，延期并不是拒绝，而且FDA过去曾在无法进行现场检查时发出过完整回复函（CRL）。

美国硅谷银行(SVB)证券分析师在一份报告中也表示，鉴于FDA最近的两次拒绝（信迪利单抗和舒格利单抗），“推迟申请而不是发出CRL并终止审查周期的决定可能被视为积极的”。

FDA尚未提供对替雷利珠单抗新的预计决定日期。与此同时，百济神州已开始在新泽西州建造一个42英亩的大型生物制品制造和研发基地，以帮助为美国市场生产替雷利珠单抗，但预计1期工程要到2023年年中才能完成。

值得一提的是，替雷利珠单抗支持其在美国上市申请的研究Rationale-302至少其还包括美国和欧洲以及中国大陆、台湾和韩国的医院。

诺华于2021以6.5亿美元的预付款获得了替雷利珠单抗的权益，因为其自己的同类药物在临床试验中未能取得成功。诺华计划将替雷利珠单抗作为与诺华内部管线潜在组合的支柱。

如果最终获得批准，替雷利珠单抗将进入PD-1/L1抑制剂包括ESCC适应症在内的高度饱和市场。百济神州也承认，目前的二线ESCC适应症市场容量很小。

除此之外，诺华还表示计划寻求替雷利珠单抗二线非小细胞肺癌和鼻咽癌等其他适应症在美国的上市申请。此前，替雷利珠单抗在一线ESCC和新诊断胃癌的积极关键试验结果，也可能支持潜在适应症的申请。

今年4月，君实生物和Cohereus Biosciencees公司合作的拓益(toripalimab/特瑞普利单抗) 在鼻咽癌中虽然被FDA拒绝，在完成FDA要求的质量流程变更后，两家公司重新提交了特瑞普利单抗的申请已被FDA接受，该机构已将目标行动日期定为12月23日，但在中国的旅行限制对于所需的检查来说仍然是一个不确定因素。

君实生物和Cohereus Biosciencees两家公司警告称，新冠肺炎疫情的旅行限制可能会在这一时限内终止，并指出需要在中国进行现场检查。

康方生物与中国生物制药共同开发的PD-1单抗药物安尼可（Penpulimab/派安普利单抗）三线治疗转移性鼻咽癌，也已经向美国FDA启动提交生物制品许可申请（BLA）等待最终决定。

改变策略

此外，Arcus Biosciences正在开发的PD-1抗体誉妥（zimberelimab/赛帕利单抗），该抗体获得了誉衡生物与无锡药明生物的许可。Arcus和合作伙伴吉利德11月2日宣布，在与FDA进行积极讨论后，调整了一项3期NSCLC试验的设计。新修订的ARC-10研究设计将比较抗TIGIT抗体domvanalimab和赛帕利单抗组合与默沙东Keytruda(pembrolizumab/帕博利珠单抗)，该研究将放弃化疗组。

11月28日，吉利德和Arcus联合宣布，domvanalimab在内的两种联合疗法domvanalimab/赛帕利单抗（双联），以及domvanalimab/赛帕利单抗/ etrumadenant（A2a/b腺苷受体拮抗剂）（三联）组合继续显示出相对于单独使用赛帕利单抗的改善。

参考资料：各公司官网，fiercepharma.com等