正确实施药品生命周期管理战略对于生物制药行业实现利润最大化至关重要。其中，药品监管机构已批准药物后续专利的所有权是生命周期管理的重要一环。许多制药公司并不单独进行内部药物开发，而是依赖于与合作伙伴的项目合作（即开放式创新项目）。在开放式创新项目中，外部专利的管理对于确立公司的知识产权（IP）和延长产品生命周期同样尤为重要。

近年来，随着国内生物制药企业通过License in/out开放式创新药项目许可的数量不断增加（根据医药魔方数据库显示，2022年上半年中国生物制药企业共发生了56起创新药license in/out交易），以及可能的收购交易，制定有效的专利管理策略，并就如何管理外部专利（专利原始开发和颁发给外部组织，而非药品申办者）进行生命周期管理将成常见的问题。
研究表明，一些上市药物专利在产品生命周期的较晚阶段出现，为阻止竞争对手的仿制或改良药提供了有效手段。药物首次批准后，向专利机构申请批准并列入药品监管机构（如FDA橙皮书或NMPA CDE中国上市药品专利信息登记平台）的后续专利，特别显著延长了药物专利保护的整体期限；管理此类后续专利是创新型制药公司生命周期管理战略的重要组成部分。

事实上，相当数量的后续专利最初是由外部合作伙伴开发并获得，而不是药物申办者。在某些治疗领域，后续专利的使用比其他领域更为普遍。制药企业需制定药品生命周期战略，以便在开放式创新项目中有效管理和使用外部专利。这些策略包括适当的许可合同设计、药物批准后的收购和开放创新。

后续专利谁主沉浮？

制药公司都会积极使用基础专利（主要专利）和后续专利（次级专利）来对其开发的药物进行保护。一般来说，基础专利保护药物化合物的活性成分，后续专利保护新配方（剂型、剂量等）、使用方法、多晶型、异构体、前药、酯、盐型、与药物大规模生产相关的制造技术以及其他工艺。一旦授予专利，发明人就有权从申请日起获得最多20年内禁止他人利用该发明制造、使用或销售产品。

一般认为，在药物上市后，后续专利绝大多数是由药物申办者开发申请和获得。然而，Prilosec（奥美拉唑）和Lipitor（阿托伐他汀）在美国的案例显示这仅仅是一种假设。

Prilosec活性成分的发现和1995年在美国FDA批准的新药上市申请（NDA）由瑞典公司阿斯特拉（现为阿斯利康）完成。药物批准后，涉及生产工艺和成分的Prilosec专利（US 6166213/US 6147103/US 6191148）分别于1998年和1999年提交给美国专利商标局。这些后续专利不是发给阿斯特拉，而是发给美国制药公司默沙东。主要是由于在Prilosec批准之前，默沙东和阿斯特拉签订了一份协议，其中默沙东获得了在美国制造和分销阿斯特拉产品的权利。在Prilosec获得批准后，默沙东看到了改进Prilosec制造工艺和成分的机会，这一合作使默沙东获得了延长Prilosecs生命周期的后续专利。

Lipitor是辉瑞与华纳兰伯特公司合作开发的，而该药物申办者是辉瑞。保护活性成分阿托伐他汀的首个Lipitor相关专利（US 4681893）于1986年申请，1991年申请了另一项保护异构体的专利（US 5273995）。随后，1994年申请了一项涉及盐型和口服制剂的专利（US 5686104），1996年Lipitor在美国获得批准上市。1997年，华纳兰伯特向美国专利商标局提交了两项与Lipitor相关的晶型（US 5969156）和新组合物（US 6126971）专利。

有研究者分析了美国获批158种药物及其后续专利情况，结果显示，在药物批准后超过40%的后续专利发放给了外部合作伙伴，60%颁发给药物申办者。这些结果表明，药物批准后很大一部分后续专利是由外部合作伙伴拥有，而不是由药物申办者所拥有。通过对药物申办者和合作伙伴的后续专利从药物批准到专利申请的时间比较，在其药物获得批准7年或更长时间后提出的后续专利，由药物申办者和外部合作伙伴占比都为7%。

当然，不同治疗领域的后续专利频率不同。更多的后续专利出现在抗感染、抗肿瘤、中枢神经系统和内分泌治疗领域，而镇痛/麻醉和其他治疗领域出现较少。
总之，外部专利在品牌制药公司的生命周期管理战略中发挥着重要作用。此外，制药公司需要在药物上市后管理与合作伙伴的关系，以便在开放式创新项目中成功进行生命周期管理。

巧妙进行合同设计

现实中，在药物批准后获得后续专利的合作伙伴很可能是在药物批准前就参与药物开发过程。在许多情况下，制药公司在其药品获得批准之前与其合作伙伴签订了许可协议，此类事前许可合同在获得其合作伙伴开发的后续专利方面发挥了重要作用。

专利许可合同本质上是不完整和不完善的，因为很难具体说明所有可能的意外情况，决策者是有界理性的，并且存在套牢风险。此外，药品许可合同有时涉及多个组织，这使得很难具体说明所有意外事件和产权。虽然合同不太可能解决所有可能的意外情况，或者制药申办者克服有限理性，但公司可以通过适当的合同设计建立防范风险的措施。例如，加入排他性条款（许可方同意仅将发明许可给一个被许可方）、回授条款（被许可方同意回授以许可方原始专利为基础的后续专利），不主张（许可方和被许可方之间达成协议，不因侵犯另一方专利而寻求专利强制执行）和单方面或双边不侵犯（许可方同意将专利用于防御目的）可以减少开放式创新项目中的套牢风险，并有助于公司利用合作伙伴的专利获取经济利益。

药物批准后的收购

虽然适当的合同设计可以大大降低套牢风险，但不能消除许可合同中涉及的交易成本。药品监管机构批准后的收购是解决合作伙伴后续专利相关交易成本的一种手段。例如，辉瑞发起824亿美元敌意收购华纳兰伯特，以降低与华纳兰伯特在Lipitor专利相关的潜在套牢风险。尽管华纳兰伯特最初对此次收购提出异议，但两家公司达成了友好的合并协议，辉瑞得以获得使用华纳朗伯特Lipitor的后续专利的权利。

雅培从武田收购药物Lupron（醋酸亮丙瑞林微球）是另一个解决合作伙伴后续专利交易成本手段的例子。雅培和武田基于武田的专利共同开发了Lupron，在药物上市后，雅培（通过其分拆，艾伯维）在美国市场从武田收购了Lupron，并获得了从武田开发的后续专利中获利的权利。

开放科学的心态

开放式创新项目涉及与各种合作伙伴的合作，包括制药公司、生物技术公司、大学、研究机构、政府、非营利组织、医疗器械制造商、医院和科学家等。药品申办者必须了解，管理不同类型的合作伙伴所拥有的专利需要不同的技能和策略。虽然药品申办者可以通过限制其知识产权的使用权，与行业合作伙伴共同追求利润最大化，但这种封闭的心态可能会对与公共部门合作伙伴共同努力推进科学和创新产生负面影响。

制药公司的高级管理人员必须认识到开放式思维在开放式创新项目中与公共部门合作伙伴的重要性，并建立“连通性”，以提高吸收能力，更重要的是，提高生命周期管理技能。药物批准后，公共部门合作伙伴继续对批准的药物进行研究，以更好地了解药物机制和治疗效果，这为发现与其药物相关的后续可申请专利的发明提供了重要机会，从而延长了产品生命周期。例如，最初用于治疗癫痫的Topamax（托吡酯）药物申办者强生公司继续与塔夫茨医学中心合作研究该药的治疗效果，发现Topamax是一种有效的偏头痛治疗方法。塔夫茨医疗中心就Topamax治疗偏头痛和头痛的不同用途申请了专利，强生得以能够使用塔夫茨的后续专利延长该产品生命周期。

通过开放式创新项目，制药企业有机会管理外部合作伙伴的后续专利，这反过来又会影响其产品生命周期。现有数据分析和案例研究表明，相当多涉及新药的后续专利在药物批准后来自外部合作伙伴，因此制药公司应在药物上市后继续管理与合作伙伴的关系。制药公司可以采用的多种策略，以最大限度地利用其合作伙伴的后续专利。必须考虑的一个重要因素是，开放式创新药物项目中有各种各样的合作伙伴，采用“一刀切”的方法来处理不同的合作伙伴及其专利将不会有效。

参考资料：企业公告，公开报道和文献等
本文同时刊载于《医药经济报》