特约撰稿人 | 张长风 博士
来源 | 蒲公英Ouryao
编辑 | Jamie

前言

以CAR-T为代表的免疫细胞治疗产品是抗肿瘤治疗领域的一颗新星。为促进行业健康有序的发展，国家药监局一直在快速完善相关法规与指导原则。此类法规之前多由药审中心（CDE）牵头制定与发布。而近日，审核查验中心（CFDI）也发布了第一个由其制定的政策《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》（下文以“《指南》”代称），从不同角度对细胞治疗相关法规政策进行了完善。

此次《指南》的发布并非一日之功。早在2019年，CFDI就曾以征求意见稿的形式发布过一版《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）（下文以“19版”代称）。随后又在2022年1月份通过综合司发布了另一版《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录》（征求意见稿）（下文以“22版”代称）。这次的《指南》正是脱胎于这两版征求意见稿。而CDE也于今年5月发布了《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》（试行）（下文以“CDE《药学指导原则》”代称）。鉴于此，本文将以《指南》为主线，对比其与19版、22版、以及CDE《药学指导原则》的异同，重点分析《指南》中的新增的重要内容，以供业内同行参考与交流。

1 定位：事实上的“细胞治疗版GMP”

CART作为一款“活药”，以个性化强、体内自发扩增等多个特点而显著区别于抗体、激素等传统生物制品。因此，当传统生物制品的GMP概念应用于CART时，就会不可避免的出现不兼容的情况。具体实例包括起始原材料（单采血）采集、批次定义、工艺放大方式等。此类问题分散在细胞治疗生产的各个方面，并且由于“无法可依”，所以往往会成为生产、QA、注册等各部门的争议焦点。笔者一直呼吁细胞治疗应该有自己的GMP附录，正如十多年前生物制品发展出自己的GMP附录一样，以促进行业发展。而此次CFDI颁布的《指南》虽然没有如19版一样直接冠以“GMP附录”之名，但事实上就是一部专门适用于细胞治疗的GMP，或者细胞治疗GMP的雏形。这无疑是细胞治疗行业法规完善的一大进展。

从这个意义上来说，CART被称为“新一代”的抗癌药品，其创新性不仅仅体现在独特的作用机理和优异的临床疗效，更是为包括GMP在内的整个药品全行业带来了一阵新风，其影响之深远可能会超过之前人们的预期。

不过也需注意，《指南》针对的是“按药品批准上市的人源活细胞产品”，因此CART的从属性产品，包括慢病毒、质粒、UCART使用的cas9蛋白和sgRNA等，是不可以套用本《指南》的。即：

病毒、质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白质-RNA复合物等的生产、检验和放行等过程应符合《药品生产质量管理规范》及其相关附录的要求。

原因也很简单，因为病毒、质粒等不具备CART的“活细胞”特性，也就不可以享受由其衍生出来的政策。

2 适用范围与实际内容的“不一致”

《指南》一开篇就开宗明义的写清楚了适用范围，即《指南》的第三章第二项：

本指南适用于细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程

不难发现，这个适用范围并没有包含广义上的CART生产全流程中的开头与结尾，也就是单采血采集和CART回输，而是始于单采血运输，终于CART成品运输。

有意思的是，虽然开篇就确定了“始于运输终于运输”的适用范围，《指南》中却有大段的内容描述单采血采集和CART回输这两个步骤的关注要点。例如，在第七章的二至七项中，就清晰的列出了执行单采的医疗机构的选择、质量评估、审计等一系列事项，还明确的提出了企业需要“制定供者材料采集……的书面要求”。第十二章更是整章描述的都是CART回输相关的内容。这明显是与第三章第二项所列的适用范围不一致。

值得一提的是，这个适用范围自从19版到最终《指南》发布就没变过，一直是不包括单采血采集和CART回输的。所以这两个步骤不会是一时疏忽漏掉了，而是故意排除在外。

3 GMP与GCP的交汇

为什么会出现这种适用范围与实际内容的“不一致”呢？据笔者推测，这是因为单采血采集和CART回输都牵涉到了一个比较特殊的问题，那就是GMP与GCP的交汇问题，也被称为生产与临床的联动。传统生物制品中，生产端和临床端距离是比较远的，相互之间的沟通也较少。而CART大大拉近了这两者的距离。一个很典型的例子就是CTL019（即诺华的Kymriah）的注册工作中，FDA曾就细胞治疗产品染菌的问题发起过沟通，要求此类事件既作为OOS进行调查，也作为SAE进行上报。一个事件同时具备GMP和GCP的两重身份，而具体负责的部门为生产部，这就很好的体现了GMP与GCP的交汇。生产临床联动这一点在《指南》中也有明确的体现，即：

细胞产品……生产与临床需求结合更为紧密

而单采血采集和CART回输正是生产与临床相结合的交汇点。

不同领域的交汇往往会带来新问题与新挑战。生产与临床执行不同的行业准则，很难用生产的GMP理念去要求和约束一贯执行GCP的临床机构。可是单采血采集和CART回输对CART生产来说又非常重要，不能置之不理。所以《指南》采取了一个折中的办法，就是给这个问题留出一些空间，既列出关注要点以认可此类问题的重要性，又不纳入适用范围以保证实际执行的灵活性。而随着行业发展、GMP与GCP交汇融合的情况更普遍时，相信在未来此类情况的相关规定以及处理方式也会逐渐明确化与常规化。

需注意，细胞治疗产品中GMP与GCP交汇的情况是广泛存在的，并不仅限于单采血采集和CART回输。而此类情况对传统的生物制品生产人员来说往往不知从何着手。因此，从业企业应对此类问题予以额外关注，不可因为难以执行而忽视。因为无论是《指南》还是CDE的《药学指导原则》，对此类问题的重视程度都是一致的。

4《指南》新增内容

此次发布的《指南》对比19版和22版有几个新增的关键点。这种终版之前添加的内容往往会反映出监管部门特别的关注重点，因此在此予以专门列举及说明。

4.1 按药品批准上市

此次《指南》对细胞治疗产品的定义位于第三章第一项，即：

按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品

其中“按药品批准上市”的字样是此次《指南》中新增加的内容，在19版与22版均没有，CDE《药学指导原则》中也没有。增加此描述的用意很明确，除了针对一直存在的药品技术“双轨制”之争，更关键的则是指明《指南》中的内容主要是面向已上市或拟近期申请上市的产品，而非研发期或IND期的产品。不过，处于研发期或IND期的产品也可参考《指南》中适用的章节内容。这点与CDE《药学指导原则》具有类似之处。

4.2 生物安全与人遗管理

《生物安全法》与人遗的相关内容位于第三章第三项，具体内容为：

因细胞产品的供者材料来源于人体，其生产还应当符合国家生物安全和人类遗传资源管理的相关规定，防止引入或传播传染病病原体

其中“应当符合国家生物安全和人类遗传资源管理” 是此次《指南》中新增加的内容。在19版与22版中，相对应的内容为“应当符合国家相关规定”。此次《指南》对之前略显模糊的描述进行了明确，这会更有利于实际工作的针对性落实，也提醒企业对《生物安全法》及人遗相关规定予以重视。

4.3 血源筛查试剂盒

血源筛查试剂盒的相关内容位于第八章第三项关于单采血之类的人源细胞起始原材料的传染病四项筛查部分，具体内容为：

用于特定传染病病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体等）标志物检测的体外诊断试剂……应当首选获得药品监督管理部门批准的用于血源筛查的产品

其中“用于血源筛查的产品” 是此次《指南》中新增加的内容，在19版与22版均没有，但是CDE《药学指导原则》中有。血源筛查试剂盒是体外诊断试剂的一个分类，最大的特点为按药品（药字证）而非医疗器械（械字证）管理。单采血相关的传染病四项在市场上同时存在血源筛查和非血源筛查的试剂盒，因此企业需留意并予以区分。

另外一提，《指南》中对单采血的传染病筛查只包括传染病4项（乙肝丙肝梅毒艾滋），而CDE《药学指导原则》中则建议进行传染病4+3（CMV/EBV/HTLV）筛查。

5 重要但非新增内容

此次发布的《指南》对比19版和22版，其主体内容修改不大，在此对其进行列举与简单总结。

5.1

细胞产品的特殊性及关注重点

细胞产品的特殊性会直接影响生产与质控流程。《指南》对细胞产品特殊性的定义及关注点包括：

起始原材料来源于人体（需要检测传染病）
起始原材料的批间差异性大（工艺步骤和参数可以在合理范围内调整）
批产量受临床情况影响（生产与临床需要联动）
温度与时限敏感（监控温度和操作时限）
活细胞无法灭菌（生产全过程防污染与交叉污染）
个性化（生产全过程防混淆）

5.2  含有传染病病原体的供者材料

含有传染病病原体的供者材料在部分细胞产品中（例如针对HIV、乙肝或肝癌的细胞产品）无法避免。《指南》中对含有传染病病原体的供者材料有较大篇幅描述以及很多专门规定，具体包括： 

独立生产区域，独立空调系统
单采血单独区域贮存、独立储存设备
QC实验室需有生物安全认证（例如BSL-2认证）
操作人员不能随便进入其他生产区域
单采血运输时需与非传染病单采血彼此隔离
生产废弃物要原位消毒

5.3 不同操作对应的环境洁净度

CART的生产操作对环境洁净度要求高，且情况相对复杂。《指南》中有一个表格专门描述此类问题，具体包括：

B+A：密闭系统打开、不可过滤的溶液配液、除菌过滤后的分装
C+A：密闭系统穿刺取样、除菌过滤、293T细胞传代
C：可过滤情况下的纯化和配液
D：密闭系统操作

5.4 混淆、污染、交叉污染

CART作为无法灭菌的自体生物制品，对混淆、污染、交叉污染这三大问题的关注贯穿于整个生产流程的始终。《指南》中对这三大问题也给予了高度重视，具体包括： 

供者材料与产品需有唯一性编号，且在关键节点进行编号确认

非密闭操作，时间/空间隔离
密闭操作，避免同一时间进行不同批次的生产操作
密闭系统细胞培养，可以同一培养箱内多个批次一起培养，但需防混淆
隔离器定期做完整性检查

小结

细胞治疗类产品的出现对监管和被监管方同时提出了挑战。目前，我国监管机构已经充分认识到了细胞治疗产品的特殊性，并针对性的制定了多部政策或指导原则，以更好的适应行业需求、促进行业发展。对业内公司而言，对政策法规的系统性解读可以快速捋清监管要求，为自家产品制定清晰的开发计划，并在实际工作过程中做出正确的决定。

作者简介：上药生物治疗注册总监，深圳市“领航人才”，珠海市“珠海英才”，苏州市“姑苏人才”，南昌市“洪城人才”，宾大医学院中国校友学者联合会副秘书长。师从“CART之父”Carl June院士，深度参与Kymriah（全球首款CART）等产品在FDA的申报工作，回国后作为总负责人斩获国内首个基因敲除CART产品的IND批件，并数次与CDE、中检院等药政监管部门联合举办细胞治疗中美政策研讨会。张博士迄今已在Nature Medicine, Blood, JCI-insight等国际权威期刊发表多篇论文，并组织开展多项临床研究，治疗白血病、骨髓瘤等各类癌症患者400余人。