Which Batch Size for Validation and Stability Studies?
验证和稳定性研究的批量大小是多少？

Pharmaceutical Technology, Pharmaceutical Technology, May 2022, Volume 46, Issue 5
制药技术，2022 年 5 月，第 46 卷，第 5 期

Q. We are planning to market a new drug (film coated tablets of the biotech product in nine different blister pack sizes) in the United States and the European Union. In support of the application, we must perform process validation and we will need to have stability data. To minimize the number of batches, we intend to manufacture three commercial-size batches of the tablets, then split each batch into three to create nine sub batches (one batch for each blister pack size). We will then take samples from each blister pack size to test stability. Is this a compliant approach?
问题：我们计划上市一种新药(生物技术产品的薄膜包衣片剂，有9种不同的泡罩包装规格)。为了支持申报，我们必须进行工艺验证和稳定性试验。为了尽量减少批次的数量，我们打算生产3个商业规模的片剂批次，然后将每个批次分成3个子批次，共9个‍子批次(每个泡罩包装规格一个子批次)。然后，我们将从每个泡罩包装规格中取样测试稳定性。 这种方法符合要求吗?

A. You correctly state that you need to perform process validation and collect stability data for the various pack sizes. The question to answer is whether your batch sizes are in compliance with the regulations. Though the batch size for the tablets is at commercial scale, the batch size for each of the nine packaging runs is only a third of commercial scale.
答：你正确地指出，你需要执行工艺验证并收集每个包装规格的稳定性数据。要回答的问题是你的批次大小是否符合法规。虽然片剂的批量大小是商业规模，但9个包装规格中每个子批次的批量仅为商业规模的三分之一。

The globally accepted standard for stability testing is International Council for Harmonisation (ICH) Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (1). Herein, the minimum batch size requirement is, “The batches should be manufactured to a minimum of pilot scale.”
全球公认的稳定性测试标准ICH Q1A（R2）新药用物质和产品的稳定性测试（1）。其中，最小批量的要求是，“批次应达到最小的中试规模。

FDA confirms this requirement (2), stating that these batches can be “either pilot scale or a small scale batch.”
FDA确认了这一要求（2），指出批次可以是“中试规模或小试批次”。

The European Medicines Agency (EMA) refers to the ICH guidance on their “quality: stability” website (3) and mentions “pilot scale” as the minimum batch size in their variation guidance listed on this website.
欧洲药品管理局（EMA）在其“质量：稳定性”网站上引用了ICH指南（3），并在网站上列出的变更指南中提到“中试规模”作为最小批量大小。

The Parenteral Drug Association’s (PDA) Technical Report 60-2 Process Validation: A Lifecycle Approach–1 Oral Solid Dosage/Semisolid Dosage Forms Annex (4), which reflects industry best practices, refers to batches for stability testing at 10–15% of commercial batch volume.
注射剂协会 （PDA） 技术报告 60-2 工艺验证：生命周期方法 – 1附录 口服固体制剂/半固体剂型（4） 反映了行业最佳实践，指出应在商业批次规模的 10-15% 下进行稳定性测试。

Your batch size of a third (i.e., 33%) of commercial batch size, with the aim to demonstrate the appropriate quality of the drug product on stability, is thus compliant with regulatory expectations and the laws.
你所述的批量大小为商业批次大小的三分之一（即33%），目的是证明药品的稳定性的符合质量要求，因此符合监管期望和法律。

At this scale, however, these batches cannot be used for process validation for a drug product to be approved for marketing in either the US or the EU. Process validation for a drug product, even a generic-drug product, has to be done with commercial scale (packaging) batches.
然而，在这种规模下，这些批次不能用于批准药品的工艺验证。药品（甚至是仿制药）的工艺验证必须通过商业规模（包装）批次来完成。

The reason is that process validation has to cover all the unit operations involved in the packaging process at the commercial scale. If the same batch is split at the packaging stage into sub-batches for different pack sizes, then validation of the packaging step will be incomplete. For example, sampling during blister packaging needs to be done at different time points (including beginning, middle, and end) of packaging of a commercial size batch. Full-scale manufacturing may take so long that shift changes may be required, or new rolls of foil may be required. These interventions may not happen during the manufacture at the reduced batch size. Process validation is defined as follows:
原因是工艺验证必须涵盖商业规模包装过程中涉及的所有单元操作。如果在包装阶段将同一批次拆分为不同包装规格的子批次，则包装步骤的验证将不完整。例如，泡罩包装过程中的取样需要在商业规模批次包装的不同时间点（包括开始，中间和结束）进行。商业规模批次的生产可能需要很长时间，可能需要换班，或者可能需要新的铝箔卷。在减小批量的生产过程中，这些干预可能不会发生。工艺验证定义如下：

EMA definition of process validation (5): “The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to product a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes.”
EMA对工艺验证的定义（5）：“书面的证据表明，在既定参数内操作的工艺可以有效且可重复地生产符合其预定标准和质量属性的药品。

FDA definition of process validation (6): “The collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products.”
FDA对工艺验证的定义（6）：“收集和评估从工艺设计阶段到商业生产的数据，以建立工艺能够始终如一地提供合格产品的科学证据。

Although the definition of process validation differs somewhat between the EU and US, the requirements for commercial batch size for process validation do not. The details can be found in the two documents referenced above.
尽管欧盟和美国之间对工艺验证的定义略有不同，但工艺验证对商业批量大小的要求却没有不同。有关详细信息，请参阅上面引用的两个文件。
药物稳定性试验的21个常见问题

来源：同写意

01 / 原料药稳定性测定粒径的意义？
答：稳定性测粒径一般是在 IND 阶段，是要对制剂工艺的确定或优化起指导作用。

02 / 稳定性微生物考察点怎么设计？
答：微生物检测的频率是一年一次。0点，12月，24月，36月。对于加速试验，在最后一个点（6月）也要测试的。

03 / 稳定性样品取出后必须多长时间内检测完成？
答：多长时间完成法规里并没有明确的规定。常规六个月内的稳定性点15天测试完毕，六个月以后的稳定性点一个月内完成。这里指日历日，非工作日。

04 / 稳定性中溶出度的显著变化，包括溶出量要与初始值相差5%还是只要符合规定即可？
答：不包括，符合规定即可。与初始值相差5%只应用于含量。

05 / 稳定性箱每次短信报警时，需要记录变化前后的温湿度，并说明原因吗？如果半夜报警，怎么办？
答：如果可以的话，稳定性箱的管理最好是自动监控系统，这样不管什么时候的数据都是有的，即使是半夜报警。如果能接到电话，那认为应该是有自动系统的。这样需要把相应时间段的温湿度记录打印出来，并标明异常。一般异常会维持一段时间，这个时候要找出原因，并在记录中说明。如果只是某个时间点的异常，也需要标注，但不用处理，这个时候可能是某个变动引起来的。短时变动对样品是没有影响的。

06 / 原研说明书很多时候会注明30℃以下保存，是不是自制品的长期稳定性需要做30℃的，不能做25℃的？
答：原研长期稳定性条件的选择是取决于产品要在哪里上市，符合哪个气候带。如ICH Q1F中气候带Zone IVa的长期条件就是30℃-65℃条件的，那标签应是30℃。但要在中国使用，如果打算储存在室温，那长期就是25℃-60℃的条件。

07 / 如果在稳定性考察期间，稳定性箱需要进行周期 PQ，空载校验的时候需要把里面的样品进行转移，这种情况下是否需要就转移这个步骤对样品产生的影响进行评估？
答：样品转移出来需要写变更控制，因此要进行评估，评估的内容包含在变更控制报告里。

08 / 在稳定性实验中，每个时间点是否都要做溶出曲线？四个条件都要做？还是可以做标准条件的溶出曲线？在稳定性实验中是否都做溶出曲线不做溶出度？
答：稳定性试验溶出度测试是可以测单点的，IND不会要求那么严格。不过还是建议每个点都测，这样可以看profile。

09 / 做API的稳定性试验时经常会参考IF文件中的条件，加速40℃和长期25℃，质量没有变化，那么标准中贮藏条件可以订室温保存吗？
答：可以定室温保存

10 / 如果转移到另外一个同样存储条件的稳定性箱，转移这个过程时间较短，是否可以评估该间歇的时间不会对产品质量产生影响？这个时间的度该怎么把握呢？
答：是可以评估的，一般24小时内的偏离是不会对样品有影响的。ICH里面有提到过这一点。这也是做影响因素实验的目的，就是看短时超出范围对样品的影响。不过还是要确保转移尽快完成，时间越短，越不会被质疑。

11 / 在进行稳定性考察的时候，一般按照市售包装进行留样，如果是一板一盒，受限于稳定性箱的空间，那么是否可以放两板一盒？
答：不可以。两板一盒就不是市售包装。如果将来要用留样的样品进行检测，包装不一样， 就不好评估结果。

12 / 原料药用设定的包装包好后，为取样方便，将同一个时间点的样品放到纸板桶中进行稳定性考察，这个纸板桶允许使用吗？
答：可以放在纸板桶中。

13 / 空载温度分布验证是否首次做就可以，周期性验证时只要做负载？
答：只需要做负载。

14 / 如果稳定性考察期恒温恒湿箱出现了一天的故障，那么样品取出的时间需要往后推迟一天吗？
答：这种情况下是要写事件报告或偏差报告来评估这一天的故障对样品有多大的影响。如果评估出来没有影响，无需往后推迟，正常取样即可。如果评估出来有影响或无法评估， 可以推迟一天。关键是报告一定要写。事实上稳定性点的取样是有一个窗口的，一般三个月前（含3个月）的点提前不超过一天，推迟不超过3天。4个月之后的点提前和推迟5天都可以接受的，取决于SOP里面怎么定义。这个不同的公司要求都会有细微的差别。
15 / 考察一个月是按照30天计算，还是按照一个月来算，如2月28天该怎么处理？
答：这是个特殊的情况。我经历过的项目中也碰到过这种情况。为了便于样品的管理， 我们就以相应2月份的日期取样。比如，8月30日放样，那2月28日就为6个月的取样点。但是我个人建议在放样时考虑这一点，尽量避开前三个月的取样点在2月份。3个月之后的没有太大影响的（可以参考 14 题）。

16 / 一个 OOS 调查几个月时间，那这个点的稳定性数据怎么体现？再如果 OOS 调查还没结束，下个时间点已经到了呢？
答：一个稳定性点往往是要测多个检项，所以除了OOS的数据，其他数据正常报告。OOS的数据进行实验室调查直到找到根本原因。如果是实验室错误，那么报告复测的数据，哪怕复测时已经过了几个月了。如果是确认的OOS结果，那么原始结果和复测结果都进行报告。如果OOS调查还没有结束，下个时间点已经到了，那还是正常取样，正常检测。
17 / 稳定性考察过程增加新的考察项目，怎样确定0天数据？
答：如果评估出来前面的稳定性点无需再增加新的考察项目，那增加的这个点就是开始 点。在稳定性数据评估报告中要说明清楚。若评估出来前面的点要重做，那么重做的开始点就是0点数据。同样在稳定性报告中要说明清楚。

18 / 如果参比制剂和自制在加速6月片剂表面都析出晶体，并且物料出现不守恒现象，后来发现析出的晶体为已知的降解杂质，并且可升华。无法捕捉到，那是不是只要和参比相比，现象一致就可以不用继续研究？
答：光靠现象比较不足以说明要不要继续研究。只有数据才是最有说服力的，比如不守恒的规律是不是一样的？含量是否一致？
19 / 微生物在加速6个月的点需不需要检测？
答：需要检测，加速试验6个月是最后一个点。

20 / 稳定性考察过程中在什么情况下会增加新的考察项目？增加的考察项目的0天数据怎么定？
答：有时在稳定性考察中发现需要增加新的考察项目以全面反映产品的稳定性，如片剂稳定性中发现水分、脆碎度、溶出曲线等指标很重要，因此增加了上述指标，那么原有的稳定性研究资料仍然是很有意义的，反映了前一阶段产品的稳定性。在后续进行的稳定性考察中，应进行所有项目的考察。这个问题反映出，在设计稳定性方案时应结合剂型特点， 国内外该药物的稳定性方案中的考察指标进行选择，尽量设计充分合理，减少产生后续增加新考察项目的情况。至于0天数据，如果评估出来前面的稳定性点无需再增加新的考察项目，那增加的这个点就是开始点。在稳定性数据评估报告中要说明清楚。若评估出来前面的点要重做，那么重做的开始点就是0点数据。同样在稳定性报告中要说明清楚。
21 / 关于稳定性市售包装，是否内包装一致就可以？为什么要小盒中盒包装都一致呢？
答：按照ICH的指导原则，稳定性考察时候的包装要跟市售时的包装一致或相似。还是这个道理，药物跟人体的安全相关，你如果无法很好的评估风险，建议还是用一致或相似的包装，数据是最有利的支持。