01
全球首个用于一线治疗的ADC

Adcetris®（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，安适利®），由Seagen（原Seattle Genetics）原研，后来与Takeda联合开发。

2011年8月19日获得美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma，HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（system anaplastic large cell lymphoma，sALCL）。

于2020年5月，获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入中国。

2021年获欧盟批准，可作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。

迄今为止，Adcetris®围绕cHL和sALCL，已经获批六个适应症，包括：

（1）联合环磷酰胺+阿霉素+强的松，一线初治的sALCL或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和未另行规定的PTCL；

（2）联合环磷酰胺+长春花碱+达卡巴嗪，一线初治的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）；

（3）接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固术后有升高的复发或进展风险的cHL；

（4）接受自体HSCT治疗失败、或不适合自体HSCT且接受至少2种多药化疗方案失败的cHL；

（5）先前接受过至少一种多药化疗方案治疗失败的sALCL；

（6）先前已接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或表达CD30的蕈样肉芽肿（MF）。

Adcetris®
来源：Seagen

Adcetris®为无菌、无防腐剂，白色至灰白色饼或粉末，规格为50mg/瓶。

根据体重、治疗情况调整用药，经复溶、稀释后静脉输注，用法用量如下：

（1）推荐剂量为1.8mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。

（2）患者最多接受16个疗程的治疗，或者持续至疾病进展，或出现不可耐受的毒性。

02
第二代ADC的特点

作为第二代ADC代表药物，Adcetris®比第一代ADC更具优势。

第二代 ADC采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗，即降低了免疫原性，又增强了肿瘤靶向性。此时，更多细胞毒性小分子被发现，作为ADC的毒性药物（有效载荷），更有效、活性也更高，而且第二代ADC采用的连接子也更加的稳定。总之，在临床疗效和安全性上，第二代ADC优于第一代。

缺点是裸抗较多，这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点，影响疗效。过高的药物/抗体比率（DAR），引起抗体聚集，清除加快，非特异性毒性增加等。

Adcetris®由靶向CD30的单抗brentuximab和小分子毒性药物MMAE，通过二肽连接子偶联而成。

Brentuximab是由鼠抗CD30单抗cAC10的可变区与人抗体恒定区组成的嵌合IgG1单克隆抗体。

MMAE是一种天然的微管蛋白抑制剂，系Dolastatin 10的衍生物单甲基auristatin E，具有破坏细胞微管的作用。

连接子是一种对蛋白酶敏感的可切割的瓜氨酸-缬氨酸二肽（Val-Cit）。

为什么选择CD30靶点？

CD30在正常激活的T细胞和B细胞表面低表达、或不表达，而常常在霍奇金淋巴瘤（HL），和间变大细胞淋巴瘤（sALCL）细胞表面高表达。

这些特征，让CD30成为治疗HL和sALCL的理想靶点。即在靶细胞表面高度表达，在正常组织低表达，差异化的表达也减少了脱靶毒性。

因此，Adcetris®的作用机制是：偶联物随静脉输注进入体循环，通过brentuximab的靶向作用，富集于CD30表达的HL和sALCL细胞表面，经抗体介导的细胞内吞作用内化。此时，连接子被胞内蛋白酶水解、释放毒性药物，MMAE与细胞质的微管蛋白结合，抑制细胞分裂、杀死肿瘤细胞。

每个brentuximab平均携带4个MMAE分子，其药物/抗体比率（DAR）为4，分子量约153kDa。

03
Adcetris®的临床研究和市场销售

2011年FDA基于以下两项临床试验研究，批准了Adcetris®。

在一项开放单臂多中心临床试验中，评价Adcetris®对自身干细胞移植后复发HL患者的疗效。研究共纳入102例患者，主要终点是客观缓解率（ORR）和反应持续时间。

结果显示，接受治疗的患者ORR为73%，反应持续时间的中位数为6.7个月。

另一项开放单臂多中心临床II期试验中，评价Adcetris®对复发性sALCL患者的疗效，纳入患者58例，试验的主要终点是客观缓解率和反应持续时间。

研究显示，接受治疗的患者ORR为86%，反应持续时间中位数为12.6个月。

最常见不良反应(≥20%)有中性粒细胞减少，周围感觉神经病变，疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽、呕吐，以及胃肠道不适、输液反应等。

2021年Adcetris®全球销售额13.06亿美元，仅次于全球最畅销的ADC——Kadcyla®。据Clarivate预测，2024年Adcetris®销售将突破20亿美元。

2021年ADC全球销售/亿美元
来源：参考资料2

在欧美国家，Adcetris®的定价是4500美元，约三万人民币一瓶，印度价格最低，约一万多人民币一瓶。

按照60kg体重的患者计算，每次使用约两瓶，每三周使用1次，一次的治疗费用大约在三到六万人民币左右。

接下来，我们选出几个同样针对靶点CD30的ADC产品，来看看它们的异同。

04
同类竞品

1.F0002-ADC

原研：复旦张江
靶点：CD30
抗体：人鼠嵌合单抗
药物/有效载荷：DM1（美登素生物碱）连接子：SMCC（硫醚）
适应症：血液肿瘤、外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）
研究状态：临床I期

F0002-ADC由人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体，通过连接子SMCC与DM1偶联而成。

DM1是一种美登素类生物碱，属于微管蛋白抑制剂类，SMCC是一种不可切割的硫醚连接子。

采用这类连接子的ADC更加稳定，但不能发挥“旁观者效应”，杀伤力不如含可切割连接子的ADC（“连接子类型”、“旁观者效应”解释，详见文末【拓展阅读】）。

2019年3月项目启动临床I期研究，初始适应症拟用于复发难治性CD30阳性血液肿瘤，2021年扩展用于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的临床研究。目前，处于临床研究I期阶段。

2. CD30-LDM

原研：药生所（中国医学科学院/北京协和医学院）
靶点：CD30
抗体：嵌合抗CD30单克隆抗体
药物/有效载荷：力达霉素（LDM，lidamycin）
适应症：淋巴瘤研究状态：临床前研究

CD30-LDM由中国医学科学院、北京协和医学院药物生物技术研究所开发，是一种由靶向CD30嵌合抗体和LDM偶联的新型ADC。

研究显示，CD30-LDM对HL和ALCL细胞系表现出高度细胞毒性，可以诱导细胞凋亡和G2/M细胞周期停滞，显示出肿瘤靶向能力和抗肿瘤潜力，且没有明显的不良反应，是治疗HL和ALCL的潜在候选药物，论文发表在2018年的《Molecular Oncology》杂志上。

LDM是一种烯二炔类抗肿瘤抗生素。已有研究表明，它可以诱导细胞损伤，包括细胞凋亡、细胞周期停滞和DNA双链断裂，对多种肿瘤细胞具有强大的杀伤作用和极强的细胞毒性。

目前，未见更多报道。

结语

这一期，我们认识了第二个上市的ADC——Adcetris®，它是第一个明确批准可作为一线治疗的ADC，出色的商业成绩也印证了它的临床疗效。在有效性和安全性方面，第二代ADC优于第一代ADC，但仍存在许多问题有待解决。

下期，你想了解哪个已上市的ADC？

拓展阅读

1.连接子（linker）有哪些类型？

ADC的连接子分为两类：可切割型（可裂解，cleavable） 和不可切割型（不可裂解，non-cleavable)。

常见的可切割型连接子有腙类、二硫化物和二肽等，不可切割型连接子有马来酰亚胺（MC） 和硫醚键 （SMCC）连接子等。

采用可切割的连接子，可以产生“旁观者效应”，对肿瘤的杀伤效果更强，但对稳定性要求更高。

不可切割型连接子的稳定性更好，在血液循环过程中不会断裂，脱靶毒性更低。采用这类连接子的ADC被内化后，抗体部分被溶酶体蛋白酶降解，生成带有抗体氨基酸残基的降解产物，利用降解产物上的毒性药物发挥杀伤作用。

但由于降解产物的细胞膜通透性较差，通常不能发挥“旁观者效应”，杀伤效果不如采用了可切割连接子的ADC。

2.什么是ADC的“旁观者效应”（bystander killing）？

ADC对靶细胞周围细胞的杀伤作用。

整个过程就是，ADC被靶细胞内化，杀死肿瘤细胞后，肿瘤细胞瓦解，毒性药物穿透细胞膜，释放出来，把肿瘤细胞周围的细胞也杀死。

参考资料
1.Adcetris®说明书.FDA.
2.ADC药物2021年全球销售收入和竞争展望.医药魔方.2022年2月22日.
3.A novel enediyne-integrated antibody-drug conjugate shows promising antitumor efficacy against CD30lymphomas+.Mol Oncol. 2018 Mar;12(3):339-355.