下文编译自FDA官方文件。
Renu：欢迎来到美国FDA药品审评与研究中心（CDER）的小型企业和工业援助项目（SBIA）记录播客系列

连续制造技术有望提高产品质量和可靠性，降低制造成本，减少浪费，减少库存，并增加制造灵活性和敏捷性以满足产品需求。但是，连续制造是否有可能延长监管审批和进入市场的时间、阻碍批准后变更的提交、提高检查难度？CDER的药品质量办公室（OPQ）开始通过对美国已批准的采用连续制造或传统批量生产的监管申报进行内部审计来寻找答案，并在产品生命周期和批准期间分析监管结果。

我是LCDR的Renu Lal，今天我将与药品质量政策办公室的副主任Mahesh Ramanadham进行交谈，讨论最近发表在《国际药学杂志》上的这次内部审计的发现。

Mahesh：谢谢，很高兴来到这里。首先来说一下连续制造（Continuous manufacturing，CM）是什么。它是一种先进的制造技术，将在每个工艺步骤中产生的物料直接送到下一个步骤继续进行加工，消除步骤之间的间隔时间。输入的物料不断地投入生产并进行转化，加工后的输出物料不断地被移出。这种技术有望提高产品质量（例如，偏差更小），提高了加工能力和控制能力。

Renu：您能先谈谈FDA是如何对连续制造进行内部审计的吗？

Mahesh：当然，在此次内部审计中，OPQ分析了CM与批量生产（Batch manufacturing，BM）的产品申请在主要监管领域的结果；具体来说，包括批准和进入市场的时间、在年度报告中提及的生产工艺变更、与生产相关的批准后补充申请，以及批准前检查。在2022年初，有6项采用CM的申请被批准。在这项研究中，我们专注于固体口服药物制剂的成品，其中一项申请的产品被批准可以在同一家公司通过BM或CM进行生产。OPQ使用了一组134个符合特定标准的被批准进行批量生产的比测仪产品，将其与该数据集的其他子集进行比较，分析了CM与BM对审批时间、市场准入时间、年报中制造工艺变更、批准后检查、补充申请和批准前检查的影响。

Renu：我知道许多人都对这些结果很感兴趣，所以让我们从审批时间和市场准入时间开始。

Mahesh：根据此次内部审计，CM比BM的审批时间更短。CM的申请在第一轮审核中即获得批准，且没有发出完整回复函（CRL）。此外，CM在使用者付费（UFA）目标日期之前即获得批准，比BM平均快9个月。值得注意的是，在6个已获批准的CM申请中，有4个被认定为突破性治疗，因此审查时间有所缩短。但总的来说，即使有加速审查时间线，CM的使用并不影响FDA对相关申请进行审查并采取行动的能力。

关于市场准入，使用CM的产品在提交监管申请后进入市场的时间比BM平均快12个月，在批准后比BM申请快3个月。

有许多因素决定批准和上市之间的时间，BM生产商通常面临新设备、更新工艺、完成工艺性能认证、考虑供应链和扩大生产规模等障碍。相比之下，CM在达到商业规模操作时，在工艺和设备方面的注意事项较少，且可以简单地通过增加CM工艺运行的时长或速度来解决。

除了能够使患者尽早获得产品，对申办方而言，CM比BM带来了更积极的经济影响。据估计，与BM相比，CM时间优势带来的价值在1.71亿到5.37亿美元之间，这是基于从提交到上市的平均时间和中位数而得出的结论。

在这次审查中，所有的CM申请人都参与了CDER的新兴技术项目（ETP），该项目可能促进了第一轮审核的批准。ETP旨在促进采用创新方法进行产品设计和制造，比如CM；通过与行业代表的直接接触，FDA工作人员和参与者在监管提交之前讨论、确认，解决与开发和实施新技术相关的潜在技术和监管问题。

Renu：真是令人鼓舞！还有一个关于ETP的好建议——FDA有一个专门的ETP的网页，大家可以通过访问fda.gov/cdersbia，点击“Regulatory References”，然后搜索“Emerging Technology”。它还包含如何申请参加该项目的信息。现在让我们进入OPQ分析的第二个主题：在年度报告中涉及的制造工艺变更。

Mahesh：是的，为了评估年度报告中的制造变更，OPQ使用文本挖掘方法分析了年度报告中的“制造工艺变更”这个术语。在仅使用CM制造产品的5项申请的年度报告中，没有提到这个术语。我们发现在一项产品申请中曾五次提及这个术语。该产品是由CM和BM制造的，但是其中只有一次提及与CM相关。相比之下，我们发现，在符合条件的可比的BM申请的年度报告中有33次提到了这个术语（在大约114份批次申请中，其中至少有一份年度报告是在研究期间提交的）。在这33次提及中，我们发现药品生产工艺进行了21次变更。对于BM，随着工艺不断成熟，“制造工艺变更”这个术语的提及从批准日期开始随时间的推移而减少。

Renu：有趣。连续生产对批准后补充申请数量的影响如何？

Mahesh：因为数量较少，OPQ人工审核了CM产品的批准后补充申请。大约30%的批准后补充申请（包括BM和CM）与生产工艺有关。在BM和CM之间，补充申请中报告的工艺变更数量没有实质性的差异。然而，当我们更深入地研究与制造工艺相关的变更类型时，我们注意到，在CM的补充申请中，设备、加工条件或批大小没有变化，而在BM补充申请中却有变化。我们猜测是因为CM流程的固有灵活性，即无需进行补充申请即可进行某些工艺变更。

Renu：这对CM的应用来说是好消息。你能描述一下与批准前检查有关的发现吗？

Mahesh：当然可以。OPQ也人工审核批准前检查文件，以评估检查的频率和检查结果。我们发现，申请CM的产品几乎100%都有批准前检查，大多数BM的产品也有批准前检查。然而，在检查过程中发现，CM比BM有更多的工艺相关问题。这些观察主要与生产过程及其控制的监督有关，并可能表明BM和CM过程之间的检查重点的差异。与BM的工厂相比，许多CM工厂的设备和工艺都是新的，FDA对这些工厂生产能力的了解相对有限。这种差异可能会导致在批准前检查期间更加关注生产工艺和控制。FDA对制造商应用CM进行生产的能力越来越有信心，在CM的设施检查期间，批准前检查的必要性，以及观察到的工艺相关问题的数量应该会降低。

Renu：听起来FDA会鼓励在原料药和成品的开发和生产中使用连续生产。

Mahesh：当然。总的来说，与BM相比，此次内部审计的结果并未显示CM具有更高的监管风险。事实上，申请CM的产品有潜在的监管优势，比如生产规模扩大的灵活性、改进生产的敏捷性等等。此外，我们还看到了申办方和制造商在审批时间、上市时间和早期收益方面的明显经济优势。实施CM不仅能够使患者尽快获得药物，而且也有利于缓解药物短缺问题。

Renu：非常感谢您今天抽出时间与SBIA进行交流，并分享OPQ的发现。

原文（亦可在识林查阅）：
https://www.fda.gov/drugs/cder-small-business-industry-assistance-sbia/fda-self-audit-continuous-manufacturing-drug-products-audio-transcript