近日，FDA批准了一款新的siRNA 疗法——Amvuttra，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）。这是全球第5款上市的siRNA疗法。值得关注的是，这5款siRNA疗法全部由 Alnylam 开发或参与开发。

siRNA药物的集中程度这么高的原因是行业一波三折的技术发展、对应适应证狭窄等，药物专利也相对更为集中。而Alnylam是拥有siRNA药物专利最多的公司之一。尽管如此，Alnylam也曾因专利问题支付巨额款项，类似地还有Moderna。在核酸药物开发浪潮下，关于专利的纷争也都浮出水面。

新冠疫情将mRNA疫苗及技术推上了创新的潮头，也带动了整个核酸药物领域的发展。

2021年，已上市的mRNA疫苗全球销售额累计接近600亿美元，2022年将更甚。这一数字催生着密密麻麻的“创新”发生，也揭开了这个领域背后的尴尬—“核心专利掌握在少数几家公司手上，围绕mRNA技术展开的创新大多绕不过去”。

连Moderna也不例外，当它靠着mRNA疫苗在全球名声大噪，却仍然逃不过专利诉讼给它带来的争议。

2022年5月6日，Moderna提交了一份法律简报，要求美国特拉华州地方法院驳回Arbutus Biopharma(以下简称“Arbutus”)和Genevant Sciences(以下简称“Genevant”)于2022年2月对其发起的专利侵权诉讼。

Arbutus称，他们开发出了将Moderna疫苗的mRNA注入人体细胞的脂质纳米 颗粒，并将专利授权给了Genevant公司， Moderna公司在未经许可的情况下通过生产和销售Spikevax来享受专利发明。

Moderna的辩护简化而言，即他们拥有制造疫苗所需的第三方专利的强制许可(政府授权和同意)。

遑论最终结果，这一案例都给行业中的“创新者”们提了个醒:专利护城河是企业最有价值的资产，是企业发展的基石。

以mRNA三大巨头为例，Moderna拥有超过270项已颁发或允许的美国和外国专利保护基于mRNA的技术，在全球范围内有600多项未决的专利申请; BioNTech则在全球范围内拥有和获得许可的整体专利组合，包括200多个专利家族，其中至少100个由BioNTech单独或共同拥有;CureVac作为mRNA领域的先驱，已在美国和全球范围内收获了大约 700项已授权专利，其中包括60多项美国专利、50多项欧洲专利和150多项在其他国家或地区已授权的专利，其中数百项的全球专利申请待决。

mRNA技术是核酸药物开发中的“黑马”路线，目前市场上多种RNAi(RNA干扰)技术路线齐驱并进，主流的技术路线包括ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(短干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、saRNA(小激始RNA)等。

在RNAi技术中，第一个确定的专利家族发表于1990年，一直到2010年该技术仍处于成熟阶段，专利公布数量相对较少。可以证明这个成熟阶段主要与快速裸RNA降解和递送系统的问题有关。

后来两项关键的技术突破改变了这一发展状况，一是关于将修饰的核苷掺入mRNA以增加稳定性，并通过激活Toll样受体消除哺乳动物先天免疫反应，二是使用脂质颗粒来保护RNA分子并将其输送到细胞中(Protiva Therapeutics的专利，现为Arbutus Biopharma)。这两项发现的结合使该领域得以扩展，在2009年至2020年期间，专利出版物数量增加了约9倍，与RNAi相关的专利出版物超过了12000份。

以国内目前主流的核酸药物研发方向siRNA为例，2005年-2009年全球吸引 了大型制药企业数十亿美元的资金投入，催生了一批小型Biotech诞生。而后因系统给药障碍和脱靶造成的严重副作用无法克服，研发陷入困境，各大药企纷纷以失败收场，留下来的仅有Alnylam、 Quark、Arrowhead等几家企业。

一波三折的技术发展加上siRNA小核酸对应的适应证本身狭窄等原因，导致siRNA小核酸领域专利相对更集中。

1997年卡内基研究所向USPTO(美国专利及商标局)提交了关于将双链RNA导入细胞内抑制靶基因表达方法的专利，之后卡内基研究所又在该专利基础上提交了多个连续申请并获得了授权。该专利族保护范围广泛，未限定任何基因序列和修饰，成为了siRNA领域最重要的专利族之一。

另一个重要的专利族是由马克斯普朗克研究所申请的，该研究所于2002年将siRNA中的关键“Tuschl”专利(家族)独家授权给了Alnylam。如今在siRNA药物开发领域，Alnylam的子公司 Sirna Therapeutics获得的专利最多，其次是加州大学。Alnylam公司拥有的最重要专利之一是关于GalNAc技术的专利，该公司目前已上市的四款siRNA药品中，有三款药品采用了GalNAc—siRNA偶联递送技术。这三款药品分别为Givosiran(2019年上市)、Inclisiran(2020年上 市)、Lumasiran(2020年上市)。尽管如此，Alnylam也曾面临Tekmira关于siRNA 脂质纳米颗粒(SLNP)递送技术的专利诉讼，并最终向Tekmira支付6500万美元并重组许可协议。

专利与商业秘密相结合，对围绕RNAi技术进行设计的任何人都可能构成重大挑战。具有临床验证的siRNA递送制剂有着大量可专利的空间，这意味着未来几年该领域的专利活动非常激烈，企业可以通过战略专利活动扩展的市场独占性。比如治疗性纳米颗粒的众多重要特征，例如siRNA递送，可以授予针对能够到达特定组织和细胞类型的部分递送平台的专利性。修改后的纳米颗粒成分、给药方式、给药方案、治疗方法等都可以进行开发，因此可能会获得专利。