据《华尔街日报》报道，本周，美国众议院通过了一项包含改革建议的法案，旨在让FDA对加速审批项目有更多控制权，在验证性试验中有更多的发言权。具体来讲，FDA能够在加速途径批准之前要求进行验证性试验，强制及时完成等，在这些研究如何进行方面拥有更多发言权。对于不能证明其疗效的加速批准药物，FDA不需要走很多程序就可以将它们从市场上加速撤出。

自1992年启动以来，加速批准是FDA用以加速治疗严重疾病、并且与现有药物相比具备显著优势的药物上市，给病人尽早带来治疗的一种手段。加速批准要求一个新药既要有临床有效性的相关证据，也要能为那些无有效治疗的严重疾病患者提供新药选择。

美国业内对FDA快速批准进行改革一直以来都有呼声，围绕其相关的批评和争论也早已不是什么新鲜事了。作为一种高风险但有潜在高回报的药物研发途径，加速批准希望在新药临床有效性依据和为无有效治疗的严重疾病患者提供新药选择这两个因素之间实现某种平衡。然而，在一系列备受争议的负面事件的影响下，如今对FDA的快速批准进行改革看来已经到了一个成熟的时机，在重重压力之下，这也是一次不得不开启的“纠偏”。

被滥用、被质疑的快速批准程序

“加速批准计划越来越受欢迎，从某种程度上也说明其偏离了最初的意图。”美国华盛顿特区非营利组织国家健康研究中心主席戴安娜·祖克曼曾说道。

根据《英国医学杂志》报道，据统计，在加速途径下批准的253种药物中，高达44%的药物尚未被证明临床有效。美国政府问责局曾质疑，FDA没有关于通过加速批准药物的安全性和上市后研究的可信证据。

据哈佛大学研究员Aaron Kesselheim领导的一项发表在《JAMA内科学》杂志的研究中发现，从1992年至2017年中，FDA加速批准通过的93种癌症药物适应证中，只有19种在验证试验中证明了患者的总生存期得到了提高。

因而，这种批准方式被视为无效药物被放任流通，并被诟病浪费医保。此前被FDA加速批准的四种癌症免疫疗法因验证性试验无效于2021年10月被撤回，而联邦老人医疗保险（Medicare）在2017至2019年之间，却为这些无效的疗法花费了超过2.24亿美元。彼时，卫生界和医药界广泛对FDA加速批准流程进行了质疑，并呼吁FDA对此流程进行改革。

加速批准一再受到抨击的主要原因是其缺乏准确性、后续监督以及FDA在药物没有明确疗效数据，甚至在已经确认验证性试验失败后，没有及时做出撤回决定所透漏出的反应迟钝，且没有利用其全部权力让制药企业在拖延提供加速审批所需的确证性临床证据时承担责任等。

2021年6月，AD新药Aduhelm被FDA通过加速审批流程的方式获批，成为了自2003年以来FDA批准的首款阿尔茨海默病的治疗新药，但自该药获批之后，更是让快速批准受到广泛质疑达到了顶峰。巧合的是，在Aduhelm获批一周年之际，曾备受争论的加速批准改革也被提上了日程。
对FDA加速批准的审查曾因一系列被撤回药物的事件而被相关部门重视起来。美国卫生及公共服务部（HHS）监察长办公室曾于2021年8月启动了对FDA加速批准流程的审查，预计将于2023年发布报告。
被撤回药物涉及到的四种癌症免疫疗法的六种适应证涵盖了小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌和肝癌，药物分别为默沙东的Keytruda、百时美施贵宝的Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi。

在加速批准中，药物能否通过审批一般是以替代终点作为依据。替代终点是一种标志物，例如实验室测量值、放射照相图像、体征或其他被认为可预测临床益处的测量值，虽然其本身并不是临床益处的测量值，但依据替代终点进行审批可以大大缩短FDA获批所需要的时间。

譬如在抗癌药物的批准上，FDA主要采用基于生物标志物的方法进行，像肿瘤缓解率，这些生物标志物被认为相对可能预测临床获益，即延长患者的生命。

渤健的Aduhelm在当时通过加速审批的研究是基于该药物能够减少大脑中淀粉样蛋白斑块的能力作为疗效指标，而FDA将这一替代标志物作为标准也备受争论。

此外，FDA对被证实无效药物的撤回中所表现出的反应迟缓也饱受诟病。通过加速批准后，制药公司仍需要进行第4阶段验证性试验以证明其药物的有效性。如果验证性试验表明该药物确实提供了临床益处，该药物会被FDA正式批准，如果验证性试验未显示该药物提供临床益处，则将该药物从市场上移除。

在现已被撤回的Keytruda的三线胃癌适应证，其在二线治疗的验证性试验在2017年底失败，而另一项针对新患者的试验在2019年4月失败。但FDA迟迟没有采取任何行动，直到在2021年4月召开的会议才导致默沙东在7月自愿发出撤回决定。

FDA会被赋予更大权力

快速批准在实施过程中出现问题的背后是FDA当前对于未能完成确证性试验的执法权力的不足。

对于此次改革，美国参议院财政委员会主席Ron Wyden曾指出，赋予FDA在批准后研究没有确证预期临床获益，其它证据表明药物不安全或无效，或者申办人散布有关产品的虚假或误导性宣传材料时，使用加速程序撤销加速批准产品的权力。

FDA药品审评与研究中心（CDER）主任Patrizia Cavazzoni也曾在国会作证表示，FDA需要更多的权力来快速撤销加速批准的产品。
在不久前当选美国FDA局长的Robert Califf曾承诺在上任后将采取“强有力的行动”要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。Ron Wyden在一封公开信中提到了与Califf关于加速审批制度改革讨论。

Wyden在信中要求Califf通过一系列五个问题进一步概述其加速审批改革方法：将使用什么标准来确定企业是否未能遵守确证性证据要求？如何让落后的企业承担责任？将使用哪些现有的FDA权力？将如何衡量对明确执行标准的遵守情况？如果这些行动没有取得成功，是否会要求国会授予更多权力？当加速批准药物未能提供证据证明疗效时，将如何利用现有授权优先政策改革？

针对如何改进快速批准的相关建议，此前，在《JAMA内科学》杂志发表的一个研究中，Kesselheim及其合作者曾就应该使用什么样的生物标志物做为加快批准的依据向FDA提出了建议。获得普遍支持的观点是，FDA应该把最终确定验证性试验的方案作为加速批准的条件之一，一旦验证性试验失败，将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

研究者还建议医疗保险和医疗补助服务中心（Medicare&Medicaid Services）和退伍军人事务部（Department of Veteran Affairs）逐步对没有明确证据的药物控制使用，减少支出比如限制一种药物的报销金额。

布鲁金斯学会和宾夕法尼亚大学的两名研究人员还提出了一个“为有效的药物付费”的提议，其中包括，制药商必须在四年内提供验证性试验结果，否则医疗保险B计划（Medicare Part B）将停止报销。

参考资料：
1、After Aduhelm controversy, Congress looks to strengthen FDA's accelerated approval powers: WSJ
2、Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?