2022年3月11日，又是例行的星期五下班前，国家药监局NMPA药审中心连发了参比制剂调整、临床试验期间方案变更、中药复方制剂新药临床研发、同名同方药研究共4个征求意见，中国的药监都在这么努力，做为制药行业的一分子，我们从业人员也应责无旁贷多学习、多消化、多领会，落实到我们的实际工作中。

这次《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（征求意见稿）》，是结合当前国内、国际最前沿法规进行了首次发布，在我国第一次提出临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更，规范了临床的变更管理。

现就个人在学习《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（公开征求意见稿）中的一些思考和感悟进行分享，希望能对行业有所帮助和借鉴。

1  什么是临床试验方案？

什么是临床试验方案？我国NMPA药物临床试验质量管理规范中解释，试验方案指说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础及其他参考文件。试验方案包括方案及其历次修订版。试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施方式（方法、内容、步骤）等内容。

ICH指南定义临床试验方案为“叙述试验的目的、设计、方法学、统计学考虑和组织……通常还给出试验的背景和理论基础。”包含在试验方案中以帮助确保对受试者的保护和数据质量的重要内容信息。

临床试验方案设计的科学性决定了临床药物治疗的有效性和安全性，例如今年2月10日中国信达生物与礼来制药的PD-1信迪利单抗因为没有美国临床数据、没有与上市PD-1头对头对照、未采用OS终点（仅用PFS终点）判断等理由被美国FDA拒绝批准，为此造成中国现今如火如涂的创新药出海遭到重创，资本对中国创新药企业的追捧热度一度缩水冷却，意味着中国创新药临床开展要重新学习和适应国际新的规则。

2 临床试验期间方案变更为什么这样分类？

这个指导原则最为突出的特点，在我国第一次将临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更。为什么会有这样的分类？

一、美国FDA法规及技术要求

美国的霸权主义和干涉他国内政是全世界有目共睹的，但这都源于这个国家在政治、经济、军事、科技等领域的强大地位不可捍动，其制订法规及技术要求均以维护本国国家利益最大化为准则。

美国FDA也是全球监管最为严格、标准最高的药品监管体系，建立了以法规为基础并结合药品科学技术和风险管理原则的变更管理体系，在药品上市前和上市后对变更实行分类明确、职责清晰、程序规范的差异化全生命周期管理模式。

其对药品变更管理的要求主要集中在 21CFＲ312 和 21CFＲ314 两部分。FDA给予申办人实施临床试验变更有多种途径，当一项IND被接受后，临床试验期间发生的变更均更新在同一IND项目下，申办人以试验方案修订、安全报告、年度报告和信息修订4种形式递交临床试验期间的变更资料。

一是临床试验方案修订，包括递交新的临床试验方案，现有临床试验方案对Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验受试者有重大安全影响的变更，研究范围变更或研究者变更等内容，这是需要事先获得FDA批准才可实施。

二是临床试验安全报告，包括使用药物发生的相关的任何不良反应事件，致死或威胁生命及可疑的药物不良反应(ADＲ)，以及IND之外的其他研究发现、动物实验或体外实验的发现等。申办者收到严重的或未预期的安全事件信息应在15天内报告，威胁到受试者生命安全的事件应在7天内报告。

三是年度报告，是临床试验研究进展的简报，包括过去一年递交的所有临床试验安全报告的摘要，过去一年临床前研究的进度和关键临床前发现的摘要，过去一年所有重要的生产或临床试验变更摘要等。申办人须在每年临床试验申请生效每个周年日后60天内向FDA递交年度报告。

四是信息修订，为上述三种报告外的其它情形，包括毒理、药学和其他新的技术资料变化，中止临床试验的报告，临床试验受试者增多导致药品生产批量扩增，须递交药品药学、生产和质量控制的变更资料。申办人应在变更发生后不超过30天内递交信息修订。

具体到FDA21CFR312.30《方案修订》章节规定，对临床试验方案变更的管理，主要根据其是否显著影响受试者安全、研究范围或研究的科学质量，分别通过方案修订和年度报告这两种形式提交，例如方案修订情况包括，Ⅰ期方案中显著影响受试者安全性的变更；Ⅱ期方案或Ⅲ期方案中对受试者安全性、研究范围或研究的科学质量有显著性影响的变更。其余变更可在年度报告中提交。

FDA同时规定，“旨在消除对受试者的即刻明显危害的方案变更，可立刻执行。执行后需告知FDA并进行伦理审查”。

我国近年来积极和国际先进监管法规接轨，充分借鉴国外先进法规和技术要求，除“拿来主义”外，也是充分结合现有国情融汇贯通，“师夷长技以制夷”，因此，临床试验期间方案变更的制订也是参考美国FDA在这方面的法规及制定理念和原则。

二、WHO、ICH及欧盟法规及技术要求

2021年12月8日WHO对我国疫苗NRA的CT板块进行中期评估会议上，WHO专家也明确要求提供我国疫苗监管技术体系中对于临床试验期间方案变更评估的技术标准。

新版ICHE6临床试验管理规范中首次提出了临床试验的风险控制的相关要求，风险控制是风险管理的核心内容，是针对经风险识别、风险评估后的药物风险问题采取的措施或策略。

随着我国加入ICH及临床试验相关法律法规快速发布，严格监管临床试验方案期间变更风险也是势在必行，我国药物临床试验已逐步全面与国际接轨，国际化进程不断加快。

欧盟EMA根据变更内容及性质将临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更。其定义实质性变更，即可能对受试者的安全和权益或对试验产生数据的可靠性和稳定性产生重大影响的变更，或是可能显著影响受试者安全或精神与肉体的完整性或影响试验的科学价值的变更，并且要求实质性变更是需要向监管机构报告的；非实质性变更可以实施后年度报告。

三、我国法规临床试验期间方案变更分类的考虑

我国药品管理法及变更指导原则，一般把变更分为重大变更、中等变更和微小变更，如果涉及报药监监管的，则分为审批类变更、备案类变更和年度报告类变更。

参照欧盟临床试验期间方案变更的分类原则，分为实质性变更、非实质性变更，而且近期WHO专家在评估我国疫苗NRA时也使用了“实质性变更”表述，因此，我国参考和借鉴了EMA、FDA的监管要求，结合我国行业及监管现状，拟订我国临床试验期间方案变更的分为实质性变更、非实质性变更两类。

结合我国监管实际情况，明确了临床试验期间方案的变更程序：

一是可能增加临床试验受试者安全风险的实质性变更，应当提出补充申请，与我国《药品注册管理办法》法规要求相一致；

二是对于实质性变更中不影响受试者安全风险的，可直接实施，在研发期间安全性更新报告（简称DSUR）进行年度回顾及评估，尤其是对于确证性临床试验，可向药审中心提出沟通交流申请，可参照执行《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，召开如临床试验申请前会议、Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前会议、药品上市许可申请前会议或风险评估和控制沟通会议等；

三是非实质性变更，可直接实施。

四、实质性变更和非实质性变更

根据临床试验方案变更对受试者安全风险、试验科学性、规范性以及数据可靠性的影响程度大小，通过评估是否可能产生不利影响，如增加受试者安全风险、降低临床试验科学性、规范性及试验数据可靠性等，将临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更。

（一）实质性变更

实质性变更是指对临床试验受试者的安全性、试验的科学性和规范性、试验数据的可靠性具有明显影响的变更。根据最新我国2020年7月1日起施行的药物临床试验质量管理规范，主要是修订第六章试验方案中的第60条至68条的相关内容。例如，变更临床试验的主要目的；变更主要指标或对试验安全性、科学性有重要影响的次要指标；变更主要指标、重要次要指标的测定方法；变更试验药物，指重大或中等的药学工艺变更后可能导致试验药物物质基础的改变；变更给药剂量（FDA为给药剂量的增加）；变更给药方案，如给药时间、间隔时间、给药周期等（FDA为暴露时间的增加或延长）；变更、增加或删除对照组/对照药物（包括安慰剂）（FDA同为增加或者删除对照组）；变更可能对试验科学性、安全性有重要影响的纳入标准或排除标准，如明显改变受试人群特征等；减少安全性指标或访视次数或缩短随访时间；变更可能对试验安全性、科学性有重要影响的诊断、治疗方法或程序；变更可能对试验安全性、科学性有重要影响的基础治疗；变更联合用药；变更试验结束的定义/标准，如暂停试验标准、终止试验标准或停药标准等；变更主要指标或重要次要指标的统计分析方法；撤销数据安全监察委员会；其他。FDA归类为显著影响的变更还有，显著增加受试者人数，包括任何为改善对副作用或不良事件的监测、或降低副作用或不良事件的风险而增加的检测或操作；或取消某项安全性检测。

（二）非实质性变更

非实质性变更是指对临床试验受试者的安全性、试验的科学性、完整性、规范性，试验数据的可靠性不会产生明显影响的变更。根据最新我国2020年7月1日起施行的药物临床试验质量管理规范，主要是修订试验方案中基本信息和研究背景资料。例如，文字打印错误；变更申办方联系人、联系方式等；变更临床研究机构、研究者、联系方式等；变更合同研究组织、联系人、联系方式等；变更样本检测、统计分析、数据管理等相关方、联系人、联系方式等；变更试验药物或对照药物批号；受试者总体数量不变，参加机构之间的受试者数量适当调整；记录试验数据的文件格式或内容的适当调整；基于预防目的而不是紧急风险控制情况下增加安全性检测指标或访视次数；增加试验参加机构；其他。

（三）不可接受的变更

对于实质性变更，需进一步评估是否会增加临床试验受试者的安全风险。对变更后受试者安全风险的评估，应重点围绕受试人群特征及范围、试验药物给药方案、药物暴露程度、安全剂量范围、非临床安全性研究及已知的临床安全性研究结果对目前安全性研究设计的支持程度等进行深入分析，评估方案变更后临床试验受试者风险是否增大或出现新的风险。

在此基础上，结合非临床有效性研究及已知的临床有效性研究结果，进一步评估受试者预期获益-风险。例如，影响安全性变更，增加给药剂量或延长给药时间，并且超出了非临床安全性研究结果和/或已知临床安全性研究结果提示的安全窗，将可能导致受试者安全风险明显增加；明显不合理的变更，删除排除标准中“肝、肾功能异常者”，但非临床安全性研究结果提示本品具有明显的肾毒性，综合评估后认为，变更方案后的临床试验安全风险明显增加；降低标准类变更，修订入组标准，将病情程度由“重度”修改为“轻度”，但非临床安全性研究结果和/或已知临床安全性研究结果提示本品有较大毒性反应，变更后预期风险大于获益。