中国创新药又立下了一个里程碑。

从百济神州的BTK到传奇生物的BCMA CAR-T，他们孤勇地走完了一次国际化冒险，在国际市场上秀了秀肌肉。

为什么会是这两家？百济神州不难理解，它是中国最早做创新的Biotech之一，在国际化上更是一枝独秀。

可为什么是传奇生物？一家从零开始做创新药的后来者。

西达基奥仑赛是如何成为一款BIC产品的？下一步的商业化将如何开展？传奇的下一个BIC产品在哪？
在西达基奥仑赛的上市访谈中，传奇生物首席执行官兼首席财务管黄颖、传奇生物首席科学官范晓虎、传奇生物产品开发平台副总裁武术、传奇生物商业开发副总裁杨翀对这些细节一一做了解答。

01.到无人区探索，我们冒了很大风险

Q：传奇生物能够成功研发出西达基奥仑赛这款BIC级别CAR-T产品的因素有哪些？

范晓虎：传奇生物从一开始创立就坚持原创创新，不做仿制和改良。

一方面是适应证上的创新，选择了多发性骨髓瘤这个号称“不可治愈”的血液肿瘤适应证来进行开发；另一方面是靶点创新，传奇是全球最早进行BCMA靶点研究的企业之一，立项时在这一靶点进行研发的企业很少。

真正进入无人区进行创新探索，传奇冒了很大的风险。

在分子结构上，传奇也有自己的创新。西达基奥仑赛并不是仿照着国外的思路去做，而是全球第一家提出利用单域抗体（也叫骆驼纳米抗体）来设计CAR-T，而不是用传统的结构。识别肿瘤靶标最重要的部分就是抗体，传奇在全球率先提出利用纳米抗体来设计多特异性，甚至是多靶标的CAR-T，现在传奇全球平台性知识产权已经在欧洲、美国获得了批准。

平台性的知识产权意味着不光保护单款产品，全球任何一家企业想参照我们的思路和设计去用纳米抗体设计多靶点CAR-T都需要拿到授权，尤其在欧洲等专利审核非常严格的区域。
创新带来另一个优势是早。

在2017年与强生合作时，西达基奥仑赛就已经获得了非常成熟的数据。现在，通过在中国探索性临床、中美两地多个II期探索性研究和临床研究以及正在推进III期的临床研究，西达基奥仑赛在安全性、疗效等各方面都得到了充分地数据支持。

这也增强了推进前线适应证布局的信心。目前西达基奥仑赛正在全球推进3个III期临床，每一个都花费数亿美元，这些布局都基于对疗效和安全性数据的充分了解。

Q：西达基奥仑赛取得差异化优势的原因还有哪些？

武术：所有公司都想要去做差异化。回到CAR-T上来说，首先是适应证和靶点的选择，选择“对的”适应证和靶点占了成功的一半。

相比于传统的小分子或抗体药物，细胞疗法在分子设计上，无论是抗体的选择、病毒载体选择还是细胞工艺上都可以体现出差异化的优势。
这同时也是一个复杂的体系。

除了科学成分之外，在临床方案的设计、患者入组标准、临床运营能力也都可以反映出差异化的竞争优势。

西达基奥仑赛在最初研发时就在患者入组标准上设置了非常高的门槛，选择复发难治的末线患者。从末线复发难治的患者开始，通过更多的临床试验进一步验证更好的疗效和安全性，一步步向前线推进适应证。

我们充分利用了国内由研究者发起临床研究（IIT）的方式，通过和优秀的国内研究者合作将创新理念取得临床验证。彼时细胞治疗研究还处在早期，临床试验的标准远不如今天规范，在这种情况下我们坚持严格合规推进临床，后来强生在合作尽调时充分肯定这一点。

02.选择对的合作，一路走到底

Q：吸引传奇生物与强生达成合作的因素有哪些？

武术：2017年传奇生物在ASCO演讲之后多家跨国药企都找到了我们想要进行合作。

强生在多发性骨髓瘤上有着雄厚的实力，基本实现了从一线到末线的全覆盖，这也意味着强生在这一领域有着从医生到患者、从临床到整个商业运营各方面的成熟体系和经验，这些都是传奇所看中的。

另一个吸引传奇的因素是强生在洽谈合作的整个过程中表现出的严谨和诚意。当时强生派出了19人的团队来南京全方面评估调研，规划了更优的方案。

Q: 传奇生物和强生50:50的合作模式，推进过程中具体是如何分工的？

武术：合作之初我们双方对包括决策规则、权限等一系列细节进行了约定。小事有小事的决定方式，大事有大事的决定方式，是一个非常弹性的合作模式。
在海外临床、与海外监管沟通等方面，强生有着丰富的经验和强劲的实力，起到了主导作用。但双方所有决策都是同步的，共同决策再推进开发。

合作中尽管双方来自不同的公司不同的教育背景，但大的原则和把药物推上市的最终目标是一致的，整个合作过程比较顺畅。

Q: 跟强生的合作中，在成本投入上是如何进行分配的？西达基奥仑赛的研发投入规模有多大？

黄颖：西达基奥仑赛的整个研发中传奇和强生的投入比例是一模一样的。在成本分配上，整个西达基奥仑赛产品所有的开支，包括研发、临床、生产等等，都是传奇负担50%，强生负担另外50%，每个季度会做一次结算。

根据2021年财报，传奇整体开支约4亿美元，其中研发开支约3亿美元，占到总开支的约75%。研发开支细分到BCMA项目上，大概又占整个研发的约75%，剩余也25%由南京的研发团队用来开发新产品。

因为今年有3个国际性的III期临床同时进行，在BCMA项目的研发投入上今年或明年仍然会有小幅度的增长，预计2023年或2024年将进入一个最高的状态。

很多美国机构统计开发一款新药的时间为8~10年，一般开支约在20亿美元，在西达基奥仑赛项目上我们的开支基本符合行业预期。

Q：如何评价传奇生物和强生50:50的合作模式？在哪些方面有较大的提升？

黄颖：合作的每个流程中传奇生物的团队都积极参与，一方面向强生学习，另一方面通过五五分成的合作模式培育能力。

通过和强生的合作，传奇生物利用西达基奥仑赛的开发过程壮大了自己从早期研发到后期开发的能力，包括临床、商业化生产、GMP生产、合规注册等等。
武术：对我们来说，合作帮助传奇生物全方位的提升，尤其是在临床设计、临床运营以及跟FDA的沟通和理解上。

合作前，传奇的研发部门团队仅不到20人。强生合作过程中不仅从外部招聘了很多人才建立起自己的团队，具备跟强生平等沟通对话共同推进产品的能力。

Q：传奇未来选择合作方是否还会优先考虑50:50的合作模式？

黄颖：会根据具体产品将来的市场和适应证的特点。如果说像现在西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤上同时推进多个大型临床，大概率还会寻找合适的合作伙伴。至于是选择五五分成模式，还是由对方支付所有开发开支，等到产品商业化后收取销售分成，都是可考虑的模式。

Q：未来国内企业开发欧美等海外市场应该采用什么模式？

黄颖：要看企业的规模和资金，Case by case。如果企业规模足够大，有能力并且有意愿去投资扩张，可以考虑选择传奇和强生这样的合作模式。但大部分Biotech可能规模比较小，人员主要集中于研发，不一定要在早期大量投入在临床、生产、注册和工业生产这些方面。

03.定价46.5万美元，传奇商业化的下一步？

西达基奥仑赛上市后，传奇生物需要交出三份答卷，一是商业化，二是产能，三是其他前线适应证的临床。

Q：在美国上市后，有媒体公开了西达基奥仑赛的定价约为46.5万美元，定价的依据是什么？

黄颖：有几个方面的考虑。第一，参考美国此前获批上市的CAR-T产品价格区间，在40万美元~47万美元；第二是基于疗效的评估，临床表明我们的疗效优于同类上市产品，溢价约为11%；第三是支付能力上的考虑，现有产品的定价在美国的商保和医保都有覆盖。

Q：未来在中国市场的价格及定价策略是什么？

黄颖：西达基奥仑赛目前在国内尚未获批，未来正式获批后我们会披露它在中国的售价。

武术：目前CAR-T细胞治疗的整个研发生产成本还是非常高昂的，这也是影响定价策略的一个重要因素。从企业端来说，未来我们希望通过降低药物的成本让更多的患者能够负担得起。目前传奇生物的研发管线中有通用性CAR-T平台，一方面是希望科技性更高，生产供应过程能够更简单，同时也是希望降低生产成本。

Q：西达基奥仑赛上市后，传奇生物将如何开展推进商业化？

黄颖：合作时我们已经和强生按照不同的区域进行了划分。

在大中华区，传奇支付70%的开支，拿到70%的利润，强生支付剩余30%。将来这个产品在中国获批后，传奇会作为主要的推介方在大中华区进行产品的推广和销售。
在美国，传奇和强生共同推进商业化，并根据各自团队的差异化制定了不同的策略。传奇在过去6~9个月内招募并搭建了一个小而精的商业化团队，这个团队主要去开发大型医院和诊疗中心（类似中国的三甲医院）目标覆盖美国此类医疗机构的75%~80%。而强生的团队主要覆盖社区市场，向5500名血液肿瘤科专科医生推介西达基奥仑赛。同时强生也会组建自己的西达基奥仑赛产品团队向大型医院和诊疗中心推介。

杨翀：和欧美市场相比的销售差异，是因为中国整个支付环境和美国市场是有差异的。对于传奇来说，国内的商业化将由传奇主导，我们已经正在自建自己的商业化团队，杨森会在支付和市场准入给传奇一些支持。现在整个商业化上市前的准备都在推进，比如和思派健康等公司进行战略合作，同时我们也关注到国内各个城市推出的惠

民保，以及在按疗效付费上也在做一些探索。

Q：作为全球第二款获批BCMA靶点产品，如何看待未来CAR-T药物的竞争？

武术：无法否认，相同靶点相同适应证CAR-T药物之间是最直接的竞争。同一个靶点，同一个适应症意味着同样的患者群体，我认为药效为王，疗效和安全性是无法回避的问题。之前强生公布的西达基奥仑赛销售50亿美元的峰值预期也体现出我们对这款产品的信心。

Q：获批之后，传奇在西达基奥仑赛的其他适应证上的临床计划是怎样的？

黄颖：我们在全球有3个III期临床，目标都是推进前线适应证。其中CARTITUDE-4针对来那度胺耐药患者的二线治疗，去年10月完成了全球超400例患者的入组，或将在今年年底前有数据公布。同时我们在全球范围内展开两个一线治疗的III期临床，其中CARTITUDE-5是针对造血干细胞不能移植的患者的一线疗法，去年在全球入组患者，计划入组650个患者。另外我们最近正式公布了第二个一线疗法的III期临床CARTITUDE-6。

Q：传奇生物推进西达基奥仑赛在美国和中国上市的策略和时间上是怎样考虑的？

黄颖：其实从最开始，我们在中美的研发策略就并无不同。西达基奥仑赛在中美是几乎同时开展临床的，2018年3月，强生在美国申报IND，同年5月，传奇在中国申报IND。

后来出现差别的原因更多是在推进临床试验的速度上。最初传奇在国内没有需要符合GMP标准的生产基地，所以我们在改造符合GMP生产标准的厂房和生产上花费了些时间。此外2020年受新冠疫情的影响，患者入组速度也有一点延缓。

目前我们正在积极和CDE沟通完成入组和申报，希望能够尽快惠及到中国的患者。

Q：西达基奥仑赛上市后，传奇在产能上的布局是如何考虑的？

黄颖：从2018年传奇在美国开战业务以来，一直在建造和扩建新西泽州的生产基地，到目前为止投资已经超过1.5亿美元，三期工程已经完成超过两期，在完成第三期后

可以达到最高产能。以现有的临床生产能力来看，将来完全能够满足美国商业化的需求，这个时间大概需要1年左右。

04.下一个BIC产品在哪？

西达基奥仑赛在美国成功获批上市后，传奇生物能否复刻出下一个颠覆性的BIC产品？其重点研发的产品还有哪些？

Q：西达基奥仑赛成功获批，传奇生物的下一个产品会是什么？目前传奇还有哪些重点研发的产品和管线布局？

范晓虎：我们的研发战略很清晰，主攻方向之一是实体瘤，在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等适应证上已有产品在全球做一些IND的申报。

另一个重点是患者的可及性。不仅仅是从成本和药价的考虑，关键是大量患者癌症末线进展迅速，如果生产周期太长，很多病人将没机会获益，所以现货型产品（即通用型产品）很重要。传奇现在至少有三种不同的通用型CAR-T的平台正在积极的开发当中，除了CAR-T现在的γ、β分型之外，还有CAR-NK的分型。

值得一提的是，传奇生物的平台是全球比较少有的非基因编辑的CAR-T平台。目前主流的通用型CAR-T的开发基本都依赖于不同手段的基因编辑和基因敲除，虽然基因编辑已取得了长足的进步，但至今没有任何一款基因编辑的手段能百分之百保证没有脱靶或者基因毒性问题。传奇在研的平台采用的非基因编辑手段，更多是从蛋白基因调控的角度来做CAR-T，如果能够在临床上得到概念验证，它的安全性会更好、生产更简便、通量更大，一定程度上能解决现阶段自体CAR-T的问题。

Q：刚刚提到传奇在通用型CAR-T和实体瘤上都有布局，传奇生物在这些方面的差异化优势是怎样的？

范晓虎：CAR-T开发是一个综合性的艺术。

不同的实体肿瘤生物学特性是不一样的，免疫微环境也是千差万别的。相应地，从研发上我们需要针对每一种肿瘤的不同特性去开发，而不是就一个公式。基于传奇的纳米抗体知识产权平台，我们会设计不同的装甲策略，或者是激活策略、控制策略，不同的装甲策略会利用不同的信号将负面东西转成正面，或者针对肿瘤特有问题进行化解。

Q：传奇生物在产品管线立项上的考虑是什么？

武术：我们基本是从零开始创新，在哪一块能通过创新手段解决问题就会考虑，没有太多的限制。选择主要从三方面考虑：

第一是适应证对应的患者人群，本身我们就在挑战最难的事情，所以想把一个疗法带给更多的患者和更大的市场。
第二是“恶劣”和进展快。真正从科学的角度，每一个的开发难度都是类似的。我们希望在有限的时间，将更多的资源投入到更大的未被满足的临床需求上，除了患者群体规模，另一指标就是疾病的恶劣程度，比如说脑瘤。
第三是在临床的难度上会考虑找患者的难度，我们会选择竞争更小的“蓝海”的领域。

举个例子，我们在肺癌领域选择了小细胞肺癌，虽然仅占整个肺癌的10%~15%，但患者规模也比大部分的血液肿瘤大。第二，小细胞肺癌患者进展非常快，过去十几年中几乎没有新药。

Q：在创新药出海过程中，传奇有哪些成功的经验，与FDA沟通最容易出现的问题有哪些？在新药审批时，FDA和CDE的关注点有哪些不同？

黄颖：我觉得没有什么捷径可以走，完全按照监管方的要求来推进临床就是我们的经验。比如FDA要求临床试验人群是否能够代表美国病人，临床设计对照组需要用标准治疗作为对照标准，我们在临床中我们都严格执行。在关键性的标准上，应该严格按照监管方的要求，不管是FDA、EMA还是PMDA。