使用真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）评估药物风险并纳入监管决策，已在世界范围内得到了广泛讨论。在日本，厚生劳动省（MHLW）及医药品和医疗器械局（PMDA）一直致力于促进RWD和RWE在医疗产品全生命周期中的应用，从临床研发批准前到上市后阶段。

由于随机化可确保各受试组具有可比性，并减少潜在的受试者分配过程中的偏倚，随机化在临床试验中至关重要。因此，为了获得上市批准，针对药物有效性和安全性的关键性研究应以随机对照的方式进行，只要此类研究对目标疾病或研究性干预是可行的，便可作为有效证据产生的基础。

然而，在一些因疾病罕见或其他原因导致患者人群有限，无法进行随机对照试验的情况下，PMDA充分利用RWD/RWE进行监管决策。

例如，为了获得有效性和安全性方面的关键性依据，PMDA进行了以下实践措施：使用客观终点（如生存率），将非对照研究的数据与观察性研究（作为外部对照组）中的数据进行比较；将非干预研究中的数据与符合研究中心相关试验纳入标准、但未接受试验药物治疗的患者数据进行比较。

尽管如此，仍有一些疾病的医疗需求未得到满足，相关的药物、医疗器械和再生医疗产品仍未得到开发，部分原因在于这些患者人群极其有限。对此，MHLW 和PMDA致力于进一步促进RWD的利用，尤其侧重于孤儿药的早期可及性，以及基于药物、医疗器械和再生医疗产品上市后再检查/使用评价或再评价结果而申请的上市许可或其它申请。

例如，2014年，PMDA发布了在药物安全性评估中使用医学信息数据库进行药物流行病学研究的相关指南，并且为了确保药物上市后数据库研究的可靠性，PMDA在2018年也制定了相应的考量要点。

此外，2015年，日本内阁通过了修订后的“日本振兴战略”（2015年6月30日内阁决定），通过创建临床创新网络项目，并基于疾病注册登记信息，进行临床开发的基础设施建设，进而促进了新型临床开发方法的使用。从那时起，PMDA便与学术界、MHLW，以及日本医学研究与开发机构展开合作，致力于促进临床创新网络项目的开展，以进一步推动注册登记研究在药物开发中的应用。药物开发过程中，当传统随机临床试验不可行时（例如孤儿药），需要使用到注册登记研究，包括疾病注册登记和产品注册登记，PMDA于2021年3月制定了两个相关指南，一是利用注册登记研究进行申请的基本原则指南，二是为确保用于申请的注册登记数据可靠性的考量要点。

这两个指南适用于以下情况：根据《药品和医疗器械法案》，提交药品、医疗器械以及再生医疗产品的申请或通知时（审批申请、申请复审/中期评估检查/使用结果评价、再评价申请、附条件批准，以及有效期批准、修改包装说明书），其中包含的临床研究文件主要使用的是 注册登记数据。

在进行上市申请、上市后再评价/使用结果评价或再评价时，注册登记研究数据可在临床试验中用作外部对照，或作为临床研究结果的替代数据，以促进医疗产品的开发。

我们应确保收集到的数据的可靠性，并与使用这些数据的目的相匹配。基于这些目的使用注册登记数据时，要充分了解数据特性及数据管理， 避免错误解读或医疗产品开发相关的错结论。

如果申请人（或申办方/申办方-研究者）考虑使用注册登记数据来提交上市许可申请或其他产品相关的申请，申请人应对可能涉及的注册登记研究进行调查，并在早期向其所有者咨询，从而确定要解决的问题以及数据使用过程中可能需采取的措施。申请人和注册登记研究负责人应特别考虑保护个人数据，包括采用适当的手段获得患者知情同意。

此外，自2017年以来，PMDA便提供了一些新的RWD/RWE使用相关的咨询服务，例如在设计和规划上市后研究时，药物流行病学方面的咨询，也包括了RWD使用的研究。最近两年（2019年和2020年），PMDA还发起了针对注册登记数据和基于数据库的研究的相关咨询，不仅适用于药物警戒，还适用于新药申请。这些咨询服务将为PMDA与利益相关者（包括行业、研究人员和注册登记研究负责人）提供一个加深理解和解决问题的机会，从而开展能够产生适当RWD和RWE的研究。

关于在申请药物注册的审评和科学咨询的递交文件中使用RWD/RWE的可接受度方面的讨论在不断增加。

基于这些经验，PMDA认识到，支持使用RWD/RWE进行监管决策，有两个重要前提。第一个前提是RWD在准确性、一致性和完整性方面应可靠并保证高质量。RWD应得到适当的管理，从而为向监管部门提交的申请提供充足的研究数据。其次便是在研究中使用适当的分析方法。这一点应基于最新的科学知识，并考虑到RWD的特征。

实际上，数据的可靠性及可靠程度取决于它们在监管环境中被评价或评估的目的（例如上市后监测、临床试验的外部对照，或是临床研究数据的补充）。基于RWD进行申请时，为了避免对产品的利益风险做出错误解释或错误结论，应在充分了解数据周围环境（例如其特征和管理）的情况下使用RWD，以确保其符合研究目的。

鼓励行业、注册登记研究或数据库的所有者以及其他利益相关者通过咨询服务与PMDA就数据使用策略提前展开讨论，特别是RWD作为有效性和安全性的主要证据，用于递交某个医疗产品的审批申请或上市后再评价申请时。

通过对上市审批申请和科学咨询进行审查，获得更多关于RWD应用方面的经验，能够加深申请者与监管方对RWD重要特征的理解，进而在当前监管环境中更好地利用RWD，并针对挑战找到切实可行的解决方案。

在未来，RWD在监管环境中的应用目的和数据类型将更加多样化；例如，除了产品安全性之外，RWD还可用于评估产品的有效性，而且RWD的数量也将不断增加，涉及注册、电子健康记录和其他健康相关的信息数据库等各个领域。日本将会制定更多RWD/RWE相关的指南，例如医学数据库在用于上市批准申请中的一般原则及数据可靠性标准。此外，根据当前积累的经验，及时响应科学进步，对现有指南进行更新也是必要的。

2021年4月，PMDA成立RWD工作组（RWD WG），该工作组由来自新药审评、药物警戒、非临床和临床依从性、医学信息学和流行病学办公室等多个办公室的多学科PMDA专家组成。RWD WG会对RWD/RWE相关的所有监管问题进行讨论，例如数据可靠性标准和方法论，促进RWD在日本监管框架中的应用。该小组不仅在MHLW/PMDA内部，而且在与利益相关者、学术界和外国监管机构分享知识和经验方面也发挥着积极作用。

PMDA将继续努力促进RWD/RWE在监管环境中的适当应用。我们期待展开进一步讨论、国际合作，并不断积累监管经验，从而促进对药物、医疗器械和再生医疗产品进行适当的基于RWE的利益风险评估。

本文出自Global Forum中文版11月刊
翻译已获作者授权