近年来，随着 License in/out 重磅交易频频发生，ADC 药物研发高潮被掀起。

但与此同时，Her2 靶点「群雄逐鹿」的 ADC 赛道，究竟谁将胜出？最近持续成为市场关注的焦点。

ADC 成热门研发赛道，
HER2 靶点「群雄逐鹿」

随着关键技术的不断突破，拥有独特治疗价值的 ADC 药物逐渐成为热门研发赛道。

近年来，无论是跨国制药巨头，还是国内药企，都在通过并购或 License in（授权引进）方式争相切入 ADC 赛道。

ADC 即抗体药物偶联物，一种将化疗药物直接靶向运输至肿瘤细胞并保留健康细胞的高度靶向性癌症疗法，其作用机制是利用单克隆抗体结合肿瘤特异性抗原靶点，然后输送化疗药物（一种高效的细胞毒素剂）以特异性地杀伤肿瘤细胞，因此有「生物导弹」之称。

区别于化疗（副作用大）、单抗（由于异质性的问题，对肿瘤的清除能力有限）等存在一定缺陷的抗肿瘤药物，ADC 的临床优势在于：不仅集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，还能结合小分子药物和抗体药物的特性，无疑能实现更好的治疗效果。

不过，参考 PD-1 单抗同质化严重的竞争格局，存在 HER2 靶点拥挤现象的 ADC 赛道，随之而来的，就是一场激烈竞争正在打响。

众所周知，靶点拥挤会导致新药投资回报率下降。而决定创新药企业取胜的关键，就在于能否做出差异化优势。

根据国盛证券研报显示，目前在全球所有 ADC 在研管线中（152 个已知靶点项目），HER2 以 15% 的占比位于首位，较为拥挤；其次集中在 EGFR、TROP-2、CD 家族靶点上的产品较多，靶点种类呈现多样化。

全球在研 ADC 药物靶点分布

资料来源：FDA，国盛证券研究所

国内方面，诸多药企和资本也在争相涌入 ADC 赛道，但由于我国正处于仿制药向创新药转型的关键阶段，采取的是快速跟随（fast-follow）策略，因此 ADC 药物研发主要以 me-too 为主，更容易出现靶点拥挤的现象。

在这样的背景下，国内 ADC 药物研发主要集中在 HER2、TROP2、CD 家族等成熟的、已经得到上市验证的靶点上。

据不完全统计，我国目前共有 38 款 ADC 药物，其中 HER2 赛道最为拥挤，目前共有 13 款产品，占国内 ADC 管线约 34%。其他涉及的靶点还包括 Trop2、EGFR、CD20、ROR1、c-Met、Claudin18.2、Nectin-4、MSLN 等。其中，有些是目前还未有产品上市的新兴靶点。

国内 ADC 药物研发主要集中在 HER2 靶点

资料来源：平安证券研究所

国内 Her2 ADC 药物竞争格局

HER2 是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员之一，在许多组织中表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，大大增加癌细胞的侵染力。

HER2 蛋白在各种癌症类型中的表达率分别为：食道癌（15%-39%）、乳腺癌（15%-30%）、胃癌（7%-34%）、子宫内膜癌（11%-25%），另外还表达在胆囊癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌（含尿路上皮癌）等其他癌症类型中。

由于 HER2 具有在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点，因而成为了抗体药物研发的理想靶点。

截至目前，全球共有 3 款靶向 HER2 的 ADC 产品上市，分别为：罗氏的 Kadcyla，适应症为 HER2 阳性乳腺癌、HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗；阿斯利康和第一三共共同研发的 Enhertu，适应症为 HER2 阳性乳腺癌；荣昌生物的维迪西妥单抗，适应症为至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）。

除此以外，药企还针对 HER2 靶点开发了多种其他类型抗肿瘤药物，比如 HER2 新表位单抗、小分子联用、抗体联合治疗、双特异性抗体、多特异性抗体、CAR-T 细胞治疗等。

目前，全球共上市 7 种抗 HER2 药物（原研），其中罗氏就占了 3 种：全球首个 HER2 靶向药物——曲妥珠单抗（赫赛汀），适应症为 HER2 阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌；帕妥珠单抗和 Kadcyla 目前获批适应症均为 HER2 阳性乳腺癌。

柴米油盐间，凭借这三款「重磅炸弹」，罗氏抢占了全球 HER2 阳性乳腺癌的绝大部分市场份额。

新药研发的核心成本是时间成本，价值判断的核心是临床需求和市场空间。在国内 HER2 ADC 药物研发的「群雄逐鹿」中，究竟谁能抢得优势呢？

现阶段，我国研发进度靠前的 HER2 ADC 药物，包括荣昌生物的维迪西妥单抗（已上市）、东曜药业的 TAA013（Ⅲ 期）、浙江医药的 ARX788（Ⅱ/Ⅲ 期）等，适应症主要集中在乳腺癌、胃癌和肠癌。

根据平安证券以乳腺癌、胃癌和肠癌这 3 个适应症进行测算，预计我国 HER2 ADC 药物的市场空间在 2025 年有望达到 26.7 亿元，到 2030 年、2035 年有望分别达到 43.5 亿元、57.3 亿元。

维迪西妥单抗（爱地希）

维迪西妥单抗于 2021 年 6 月获国家药监局批准上市，用于治疗至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者，是我国首款国产原创上市 ADC 药物。

2020 年 9 月，维迪西妥单抗获得美国药监局（FDA）的突破性疗法认定，适应症为 HER2 表达的（IHC 2+或 IHC 3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗。此前，还被美国 FDA 授予快速通道认定。

荣昌生物 ADC 产品管线布局

资料来源：荣昌生物年报，湘财证券研究所

TAA013

东曜药业进展最快的 ADC，通过连接符将曲妥珠单抗与高活性物质 DM1 偶联而成，用于治疗经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌。截至目前，TAA013 已在全国启动 70 多家临床研究中心，III 期临床项目推进顺利。

ARX788

浙江医药合作研发的针对 HER2 靶点的 ADC 药物，目前已开展针对 HER2 阳性乳腺癌和胃癌的适应症，两项适应症的初步临床试验数据均展现出 ARX788 优秀的安全性和有效性。

2021 年 8 月，ARX788 胃癌适应症的 II/III 期临床首例患者已完成入组给药，乳腺癌适应症的 II/III 期临床试验正在按计划入组。

Her2 靶点卡位战，如何破局？

如前文所述，当前 HER2 靶点拥挤的 ADC 赛道，或许会重蹈 PD-1 单抗同质化竞争严重的覆辙。这正是摆在药企面前迫切的问题，如何在激烈的竞争中破局？

解决这一问题的关键，除了比竞争对手跑得更快、抢占先发优势以外，还得打造出差异化优势。

ADC 药物结构，包括抗体（Antibody）、连接链（linker）、细胞毒素（Payload）三个部分，每个部分都能影响药物的最终疗效，决定了 ADC 药物的技术壁垒。

可见，药企出奇制胜的关键，就需要找到全新的靶点和作用机制、建立全新的技术平台，或者拓展到肿瘤以外的适应症上。

而今，我国也存在着多种 ADC 药物研发路径。

例如，有对标罗氏的 Kadcyla 进行 me-too 模仿，百奥泰的 BAT8001、东曜药业的 TAA013 等属于这一类型，从靶点到技术路径几乎一致，均是使用曲妥珠单抗、不可裂解的 MCC 连接子、美登素类似物的毒素和赖氨酸随机偶联方式。

但很遗憾，由于 BAT8001 针对 HER2 阳性乳腺癌的 III 期临床主要疗效指标无进展生存期（PFS）相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的有效目标，难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势，百奥泰于 2021 年 2 月终止了该项目的临床试验，累计投入研发的 2.26 亿元惨遭「打水漂」。

「山重水复疑无路，柳暗花明又一村」，也有部分药企选择在 Kadcyla 基础上对部分组成要素进行改善，例如维迪西妥单抗。

维迪西妥单抗的药物结构，包括三个部分：（1）抗人表皮生长因子受体 2 胞外区（HER2 ECD）抗体；（2）连接子（Linker）；（3）细胞毒素单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）。

在抗体端，维迪西妥单抗采用了筛选优化后的新型人源化 HER2 IgG1 单抗，相比曲妥珠单抗具有更高亲和力。在连接子端，采用了酶裂解连接子，基于「旁杀效应」提高对肿瘤组织的整体杀灭效果，并具有更好的稳定性。在偶联方式上采用了胱氨酸随机偶联，相比赖氨酸具有更好均一性，毒素也从美登素类似物改为 MMAE。

从作用机制看，一旦载荷 MMAE 被释放到细胞质中，它就会与微管蛋白结合并抑制其聚合，从而触发细胞凋亡或 HER2 表达肿瘤细胞程序性死亡。MMAE 一旦被释放，也具有杀死邻近肿瘤细胞（无论是否为 HER2 表达）的能力，这被称为旁杀效应。

最终研究发现，与具有较低膜通透性载荷的 ADC 相比，具有较高膜通透性载荷的 ADC（如 MMAE）具有更强的旁杀效应，表明维迪西妥单抗具有更高的抗肿瘤潜力。

维迪西妥单抗作用机制

来源：荣昌生物官网

聪明的破局者，总能从中找到机会。除了在作用机制上「下功夫」以外，拓展多适应症研发也是打造差异化优势的策略之一。

目前全球已获批上市的 ADC 药物，除了热门靶点 HER2 以外，其他靶点如 Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR 等，适应症覆盖尿路上皮癌、转移性三阴性乳腺癌、骨髓瘤、头颈部癌等。

例如，阿斯利康/第一三共的 HER2 ADC 药物 Enhertu 目前已经获批了三个适应症：HER2 阳性转移性乳腺癌；治疗先前已接受过至少 2 种方案（包括曲妥珠单抗，trastuzumab）的 HER2 阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌。此外，其用于 HER2 突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）也已经获得 FDA 授予的突破性疗法认定。除此以外，Enhertu 还在拓展更多的适应症，如二线 HER2 阳性胃癌、HER2 阳性转移性肠癌、三阴性乳腺癌等。

结语

总结来看，尽管目前国内 ADC 药物研发存在 HER2 靶点拥挤的现象，但是随着基础研究的推进，并基于药物作用机制的特殊性，ADC 靶点的选择逐渐开始向未上市靶点及独有靶点延伸，呈现出靶点百花齐放的局面。

行业中存在的问题，也意味着隐藏巨大商机。至于国内药企能否抓住 ADC 赛道的机遇，值得期待。

参考资料：
1、平安证券，《20210722-平安证券-生物医药行业深度报告：创新药研发专题系列，ADC，从模仿转型创新之路》
2、国盛证券、湘财证券研报
3、荣昌生物，东曜药业，浙江医药等官网、公告、财报